Меланома — злоякісне онкологічне захворювання шкіри. Незважаючи на наявні можливості ранньої діагностики та вчасного призначення лікування, випадки метастатичної меланоми мають зазвичай летальний прогноз. Досить часто пацієнти, які отримують імунотерапію, не досягають належної відповіді та результату лікування, водночас стикаючись із труднощами подолання множинних несприятливих побічних реакцій та суттєвим погіршенням якості життя. Більшість пацієнтів із метастатичною меланомою демонструють різну чутливість до променевої терапії та не отримують терапевтичної користі від застосування інгібіторів імунних контрольних точок. Усе це зумовлює критичну важливість пошуку поліпшених стратегій комбінованої терапії, що використовують потенційні переваги променевої та імунотерапії водночас.

У дослідженні, нещодавно проведеному колективом науковців Медичного коледжу Університету Цинциннаті (University of Cincinnati College of Medicine), США, встановлено, що завдяки таргетному впливу на рецептори нейротрансмітеру, застосовуючи сполуку класу седативних засобів, можна досягти не лише підвищення терапевтичної ефективності застосування променевої та імунотерапії у пацієнтів із меланомою, але й зменшення проявів токсичних побічних явищ. Автори роботи зазначили, що використання досліджуваної сполуки групи бензодіазепінів зумовило суттєве покращення інфільтрації імуноцитами онкоклітин, тим самим підвищуючи ефективність кінцевого результату лікування, адже пухлини зменшувалися у розмірі, а в деяких випадках зникали. Матеріали дослідження опубліковано у виданні «International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics» 24 жовтня 2020 р.

Дизайн роботи та її результати

У ході роботи проаналізовано метастатичні пухлини в когорті TCGA  (The Cancer Genome Atlas) на наявність експресії генів, що кодують субодиниці рецептора γ-аміномасляної кислоти (GABA) типу-A (GABA AR), а також експресії генів хлоридно-іонного каналу та рецепторів основних гальмівних нейромедіаторів. Для визначення того, чи мають клітини меланоми внутрішню активність GABA AR, використано електрофізіологічні методи. На наступному етапі дослідники проаналізували, чи впливає посилення активності транспорту іонів хлору, опосередкованого GABA AR, з використанням бензодіазепінів на життєздатність клітин меланоми. Водночас на моделі сингенної меланоми у лабораторних тварин проведено оцінку впливу бензодіазепінів на обсяги пухлинного росту та їх здатність підвищувати ефективність променевої та/або імунотерапії. Оброблені таким чином пухлини аналізували щодо змін експресії генів шляхом секвенування РНК та наявності в них інфільтруючих лімфоцитів методом проточної цитометрії.

За результатами дослідження виявлено, що гени, які кодують субодиниці GABA AR, експресують функціональні GABA AR у клітинах меланоми. Посилюючи опосередкований GABA AR аніонний транспорт, бензодіазепіни сприяють деполяризації клітин меланоми, ослаблюючи їх життєздатність. У спостереженні іn vivo бензодіазепіни зумовлювали пригнічення росту пухлини, потенціацію ефектів променевої терапії та протипухлинної активності α-PD-L1. При цьому поєднане застосування бензодіазепіну, променевої терапії та α-PD-L1 приводило до майже повної регресії пухлинного росту та потужного абскопального ефекту, опосередкованого посиленою інфільтрацією поліфункціональних  CD8⁺ Т-клітин. Крім того, оброблені ділянки пухлинного росту демонстрували експресію цитокінів, зокрема взаємодію цитокінових рецепторів на тлі суперекспресії транксрипційного фактора p53-залежного сигнального шляху.

Потенціал нової протипухлинної стратегії

Таким чином, за висновками вчених, проведене дослідження дозволяє визначити потенційну протипухлинну стратегію у лікуванні пацієнтів із меланомою, що поєднує застосування променевої терапії та/або інгібіторів імунних контрольних точок з модуляцією GABA AR на тлі використання сполук ряду бензодіазепінів. Зважаючи на це, перспективу впровадження нового розроблення дослідники вбачають у введенні зазначеного класу лікарських засобів до схем променевої та імунологічної терапії пацієнтів із меланомою. Крім того, автори роботи висловлюють сподівання на можливе зменшення тягаря несприятливих побічних явищ та додаткових витрат для пацієнтів, адже підвищення результативної ефективності лікування дало би змогу знизити дозування та навантаження стандартних методів терапії.

• Krummel D.A.P., Nasti T.H., Kaluzova M. et al. (2020) Melanoma cell intrinsic GABAA receptor enhancement potentiates radiation and immune checkpoint inhibitor response by promoting direct and T cell-mediated anti-tumor activity. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., Oct. 24. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.10.025.

Наталія Савельєва-Кулик