Рак молочної залози (РМЗ) — певним чином умовний термін, під який підпадає ряд різних генетично детермінованих або набутих форм та синдромів. Відповідно до статистичних даних, РМЗ посідає перше місце у структурі онкологічних захворювань у жінок у світі, що зумовлює соціальну та медичну проблему цієї патології [1]. Високий рівень захворюваності та смертності внаслідок РМЗ є причиною того, що на перший план виходить важливість доклінічної діагностики патології та послідовного адекватного лікування, що дає можливість збільшити тривалість життя пацієнток. Результати попередніх досліджень посприяли кращому розумінню біологічних особливостей росту пухлин. Ключовою патогенетичною ланкою РМЗ наразі вважають злоякісну трансформацію внаслідок багатоетапного процесу накопичення мутацій у гермінальних клітинах із подальшими подіями в епітеліальних клітинах — мішенях молочної залози. Накопичений досвід свідчить про асоціацію обмеженої кількості генів із ризиком виникнення пухлинних процесів, зокрема РМЗ. Подальша доступність секвенування значно зумовила збільшення досліджуваної генної панелі [2]. Однак суперечливість питання асоціативності клінічно значущих цитоморфологічних змін епітелію молочної залози та спадкових або спорадичних мутацій у цілому ряді генів спричинило упередженість щодо проведення та інформативності генетичного дослідження пацієнток групи ризику щодо виникнення РМЗ. Для кращого розуміння генотипу підвищеного ризику РМЗ групою дослідників провідних світових центрів дослідження біології пухлин розроблено панель із 25 генів, до якої включено всі наразі відомі гени, зокрема з комерційних панелей, які пов’язують із підвищеним ризиком виникнення РМЗ [3]. Результати дослідження опубліковані в «New England Journal of Medicine» (Медичний часопис Нової Англії).

Матеріал та методи дослідження

Було залучено результати гістопатологічного та генетичного дослідження 113 тис. жінок з РМЗ та без нього. Результати картування генів 60 тис. жінок з інвазивним РМЗ (90,3%), раком in situ (6,9%) та з невизначеною інвазивністю пухлини (2,7%) порівнювали з результатами картування генів 53 тис. жінок контрольної групи. Проведена оцінка як загального ризику виникнення РМЗ, так і його підтипів, асоційованих із варіантами мутацій зародкових білків або з рідкісними мутаціями.

Результати дослідження

1. Загалом із 25 генів, представлених у панелі, на думку дослідників, 19 мали низьку інформативність. Класифіковані за стандартними критеріями мутації у супресорних генах з аутосомно-домінантним типом успадкування BRCA1, BRCA2 та TP53 були асоційовані із загальним високим ризиком виникнення РМЗ.

2. Отримано достовірні результати зв’язку дисфункції високопенетрантних генів ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 та PALB2, що виникла внаслідок зародкових мутацій (р<0,0001). При цьому мутації на різних ділянках BRCA1, BRCA2 та TP53 виявилися достовірно пов’язаними з клінічно значущими ризиками РМЗ.

3. Будь-які зміни в генах BARD1, RAD51C, RAD51D та TP53 дослідниками асоційовано з помірним ризиком виникнення РМЗ (р<0,05) або з його прогностичною імовірністю (р<0,05).

4. Аналіз показника відношення шансів свідчив про підвищення ризику виникнення естрогенпозитивного РМЗ і був пов’язаний зі стандартними мутаціями у високопенетрантному гені ATM або будь-якими рідкісними мутаціями в гені CHEK2. А для естроген-негативного РМЗ були характерні зміни в генах BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C та RAD51D.

5. Сукупність рідкісних мутацій у конкретних доменах ATM, CHEK2 та TP53 виявилися достовірно пов’язаними з помірним ризиком РМЗ (р<0,001).

6. Специфічні пухлинні синдроми молочної залози, ймовірно, пов’язані з рідкісними мутаціями в генах CDH1, PTEN та STK11.

Залежність підвищення ризику виникнення РМЗ від частоти мутацій у панелі з 34 генів — на рисунку.Рисунок. Частота мутацій у 34  генах, асоційована з підвищеним ризиком РМЗ

Висновки

Таким чином, для оцінки ймовірності ризику виникнення РМЗ, на думку дослідників, клініко-генеалогічний метод у комбінації з картуванням генів є найефективнішим інструментом.

Список використаної літератури

• 1. National Institute for Health and Care Excellence (2019) Familial breast cancer: classification, care and managing breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer (https://www.nice.org.uk/guidance/cg164).
• 2. Easton D.F., Pharoah P.D.P., Antoniou A.C. et al. (2015) Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk. N. Engl. J. Med., 372: 2243–2257 (http// doi: 10.1056/NEJMsr150134).
• 3. Gil F., Giles G.G., Glendon G. et al. (2021) Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women. N. Engl. J. Med., 384: 428–439 (http// DOI: 10.1056/NEJMoa1913948).

Джерело: www.umj.com.ua