Історія людства назавжди змінилася з відкриттям антибіотиків у 1928 році. Інфекційні захворювання, такі як пневмонія, туберкульоз і сепсис, були широко поширені і смертельні, поки пеніцилін не зробив їх виліковними. Хірургічні процедури, які колись супроводжувалися високим ризиком інфікування, стали безпечнішими та рутиннішими. Антибіотики ознаменували тріумфальний момент у науці, який змінив медичну практику та врятував незліченну кількість життів.
Але антибіотики мають невід'ємне застереження: бактерії можуть розвинути стійкість до цих препаратів. Всесвітня організація охорони здоров'я підрахувала, що ці супербактерії спричинили 1,27 мільйона смертей у всьому світі в 2019 році і, ймовірно, стануть зростаючою загрозою для глобального громадського здоров'я в найближчі роки.
Нові відкриття допомагають вченим вирішувати цю проблему інноваційними способами. Дослідження показали, що майже чверть ліків, які зазвичай не призначаються як антибіотики, такі як ліки, що використовуються для лікування раку, діабету та депресії, можуть вбивати бактерії в дозах, які зазвичай призначаються людям. Розуміння механізмів, що лежать в основі того, як певні ліки токсичні для бактерій, може мати далекосяжні наслідки для медицини. Якщо неантибіотичні препарати впливають на бактерії інакше, ніж стандартні антибіотики, вони можуть служити провідними факторами в розробці нових антибіотиків.
Але якщо неантибіотики вбивають бактерії подібно до відомих антибіотиків, їх тривале використання, наприклад, для лікування хронічних захворювань, може ненавмисно сприяти розвитку антибіотикорезистентності. Група вчених нещодавно опублікувала дослідження, де вони розробили новий метод машинного навчання, який не тільки визначив, як неантибіотики вбивають бактерії, але також може допомогти знайти нові бактеріальні мішені для антибіотиків.
Численні вчені та лікарі по всьому світу займаються проблемою резистентності до ліків, включаючи науковців з лабораторії Мітчелла в Медичній школі Массачусетського університету Чана. На чолі з Маріаною Ното Гіллен, кандидатом наук з системної біології, Медичної школи Массачусетського університету вони використовують генетику бактерій, щоб вивчити, які мутації роблять бактерії більш стійкими або більш чутливими до ліків.
Коли команда дізналась про широко поширену антибактеріальну активність неантибіотиків, вона були поглинута викликом, який це поставило: з'ясувати, як ці препарати вбивають бактерії.
Щоб відповісти на це питання, Гіллен використовувала методику генетичного скринінгу, яку нещодавно розробили її колеги, щоб вивчити, як протиракові препарати впливають на бактерії. Цей метод визначає, які конкретні гени та клітинні процеси змінюються при мутації бактерій. Спостереження за тим, як ці зміни впливають на виживання бактерій, дозволяє дослідникам зробити висновок про механізми, які ці препарати використовують для знищення бактерій.
Гіллен зібрала і проаналізувала майже 2 мільйони випадків токсичності між 200 препаратами і тисячами мутантних бактерій. Використовуючи алгоритм машинного навчання, розроблений для визначення подібностей між різними препаратами, вона згрупувала ліки в мережу на основі того, як вони впливають на мутантні бактерії.
З’ясувалось, що відомі антибіотики були тісно згруповані за відомими класами механізмів руйнівного впливу на бактерії. Наприклад, всі антибіотики, націлені на клітинну стінку – товстий захисний шар, що оточує бактеріальні клітини – були згруповані разом і добре відокремлені від антибіотиків, які перешкоджають реплікації ДНК бактерій.
Цікаво, що Гіллен додала до свого аналізу неантибіотичні препарати, вони утворили окремі групи. Це вказує на те, що неантибіотичні та антибіотичні препарати мають різні способи знищення бактеріальних клітин. Хоча ці групи не розкривають, як кожен препарат конкретно вбиває антибіотики, вони показують, що ці препарати, зібрані разом, ймовірно, працюють подібним чином.
Останній шматочок головоломки – чи зможемо ми знайти нові мішені для ліків у бактеріях для їх знищення – з'явився в результаті дослідження Кармен Лі. Вона виростила сотні поколінь бактерій, які піддавалися впливу різних неантибіотичних препаратів, які зазвичай призначаються для лікування тривоги, паразитарних інфекцій і раку.
Секвенування геномів бактерій, які еволюціонували та адаптувалися до присутності цих препаратів, дозволило вченим точно визначити специфічний бактеріальний білок, на який націлений триклабендазол – препарат, що використовується для лікування паразитарних інфекцій – для знищення бактерій. Важливо, що сучасні антибіотики зазвичай не націлені на цей білок.
Крім того, дослідники виявили, що два інших неантибіотики, які використовували подібний механізм, як триклабендазол, також націлені на той самий білок. Це продемонструвало силу карт подібності ліків для виявлення наркотиків зі схожими механізмами вбивства, навіть коли цей механізм ще не був відомий.
Отримані результати відкривають численні можливості для дослідників вивчити, як неантибіотичні препарати діють інакше, ніж стандартні антибіотики. Новий метод картографування та тестування ліків також має потенціал для усунення критичного вузького місця в розробці антибіотиків.
Пошук нових антибіотиків, як правило, передбачає вкладення значних ресурсів у перевірку тисяч хімічних речовин, які вбивають бактерії, і з'ясування того, як вони працюють. Виявилося, що більшість цих хімічних речовин діють так само, як і існуючі антибіотики, і їх викидають.
Робота показує, що поєднання генетичного скринінгу з машинним навчанням може допомогти виявити хімічну голку в копиці сіна, яка може вбивати бактерії способами, які дослідники раніше не використовували.
«Існують різні способи знищення бактерій, які ми ще не використовували, і все ще є шляхи, якими ми можемо піти, щоб боротися із загрозою бактеріальних інфекцій та стійкості до антибіотиків»
