У пацієнтів з коронавірусною хворобою, спричиненою β-коронавірусом SARS-CoV-2, відмічають різні клінічні симптоми — від легких проявів інфекції верхніх дихальних шляхів до серйозного захворювання з тяжкими та небезпечними для життя ускладненнями, які можуть виявлятися гострим респіраторним дистрес-синдромом, коагулопатією, васкулітом, ураженням нирок, печінки та шлунково-кишкового тракту [4]. У реконвалесцентів може виявлятися втрата здатності тканин до нормального функціонування внаслідок стійкого їх запалення та/або фіброзу [1, 2]. Донині найбільш докладно охарактеризованим рецептором для проникнення SARS-CoV-2 був ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) 2. Однак патогенез COVID-19 та причини диференціації його ускладнень все ще залишаються недостатньо вивченими.

У новій роботі міжнародної групи вчених за участю співробітників Національного інституту серця, легень та крові Національного інституту здоров’я (National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health), США, встановлено, що система комплементу є одним з внутрішньоклітинних шляхів, які найбільш виражено активуються під час інфікування SARS-CoV-2 в альвеолоцитах легень. Виявлено, що ураження респіраторних епітеліальних клітин під впливом SARS-CoV-2 сприяє активації компоненту С3а і може бути заблоковане здатним проникати в клітини інгібітором фактору В системи комплементу (CFBi). Останнє — за рахунок наявності індуцибельної клітинної конвертази-3 в клітинах респіраторного епітелію. Експериментально обґрунтовано гіпотезу про те, що поєднання противірусних препаратів із засобами, які інгібують комплементзалежні процеси, може сприяти більш ефективним терапевтичним результатам. Зокрема, в клітинній моделі in vitro було встановлено здатність ремдесивіру у поєднанні з руксолітинібом інгібувати відповідь системи комплементу [3]. Стаття опублікована у виданні «Science Immunology» 7 квітня 2021 р.

Взаємодія сигнальної системи інтерферону та комплементу з SARS-CoV-2

Система комплементу — еволюційно консервативний компонент вродженого імунітету, необхідний для виявлення та елімінації патогенів. Останніми роками було встановлено, що імунологічна система комплементу — складна система протеїнів, яка доповнює гуморальну відповідь, ‒ виявляє свій вплив не лише на рівні системного кровообігу, але й безпосередньо в клітинах. У новому дослідженні вченим вдалося спостерігати, як вірус SARS-CoV-2 в альвеолоцитах викликає експресію активованої системи комплементу. Подібне явище стало досить неочікуваним результатом, адже при інфікуванні SARS-CoV-2 система комплементу, яка традиційно вважається захисною сигнальною системою, сприяє згубному запаленню тканин, що спостерігається при тяжких формах COVID-19. Зокрема, в клітинах бронхоальвеолярного лаважу пацієнтів відмічали чіткі ознаки активації комплементу мієлоїдних, лімфоїдних та епітеліальних клітин залежно від тяжкості перебігу захворювання [3].

Виявлене стало основою подальших пошуків модуляції місцевої активності системи комплементу. Для визначення потенційних терапевтичних цілей вчені проаналізували більше ніж 1600 лікарських засобів з відомими мішенями. У серії експериментів встановлено, що гени, індуковані SARS-CoV-2, та препарати, які здатні позитивно модулювати їх активність, спрямовані на сигнальну систему інтерферону JAK1/2-STAT1 та NF-κB — основні драйвери експресії цих генів. За результатами спостереження in vitro виявлено, що руксолітиніб, інгібітор JAK1/2, сприяє нормалізації експресії генів системи інтерферону та всіх транскриптів системи комплементу, індукованих SARS-CoV-2, в епітеліальних клітинних лініях легень, але не впливає на експресію генів, контрольованих NF-κB. Крім того, встановлено, що руксолітиніб окремо або в поєднанні з противірусним засобом ремдесивіром блокує протеїн C3a, синтезований інфікованими клітинами.

Висновок

В цілому за результатами дослідження було окреслено позитивний потенціал та можливість обґрунтованого клінічного застосування комбінованої терапії на основі інгібіторів JAK та препаратів, які нормалізують передачу сигналів NF-κB, у пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19.

Автори висловили надію на те, що поглиблене розуміння механізму захворювання зможе допомогти виявляти осіб групи ризику, дозволяючи розробляти та удосконалювати необхідні методи лікування в умовах пандемії COVID-19.

1. Oronsky B., Larson C., Hammond T.C. et al. (2021) A review of persistent post-COVID syndrome (PPCS). Clin. Rev. Allergy Immunol., Feb. 20. doi: 10.1007/s12016-021-08848-3.
2. Mandal S., Barnett J., Brill S.E. et al. (2021) ‘Long-COVID’: A cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax, 76: 396–398. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215818.
3. Yan, Freiwald T., Chauss D. et al. (2021) SARS-CoV-2 drives JAK1/2-dependent local complement hyperactivation. Sci. Immunol., Apr. 7. doi: 10.1126/sciimmunol.abg0833.
4. Zhou, Yu T., Du R. et al. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet, 395: 1054–1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3pmid:32171076.

Н.О. Савельєва-Кулик,
редакція журналу «Український медичний часопис»

Джерело: www.umj.com.ua