Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, антибіотикорезистентність — одна з 10 основних загроз здоров’ю людства у світі. Прогнозується, що до 2050 р. інфекції, спричинені стійкими до антибіотиків мікроорганізмами, можуть стати причиною близько 10 млн щорічних смертей. Спектр бактерій, які стають нечутливими до застосування будь-яких відомих протимікробних засобів, невпинно збільшується. Зазначене зумовлює гостру потребу у пошуках нових класів антибактеріальних препаратів з метою запобігання кризі у світовій охороні здоров’я.

Нещодавно дослідниками Інституту Вістар (Wistar Institute), США, представлено новий клас сполук, які унікальним чином поєднують властивості прямої ушкоджувальної дії стосовно стійких до наявних антибіотиків бактеріальних патогенів з одночасною швидкою активізацією імунної відповіді для протидії розвитку протимікробної резистентності. Результати дослідження опубліковано в журналі «Nature» 23 грудня 2020 р.

У своїй роботі вчені застосовували подвійну стратегію у створенні нових молекул — поєднання бактерицидної активності зі здатністю одночасного посилення природної імунної відповіді організму хазяїна. Механізм дії наявних нині антибактеріальних засобів пов’язаний із впливом на найважливіші процеси життєдіяльності бактерій — синтез нуклеїнових кислот та білків, побудову клітинної мембрани і метаболічні шляхи. Однак мікроорганізми набувають лікарської стійкості, змінюючи бактеріальні мішені, проти яких спрямовано вплив антибіотиків, інактивуючи лікарські засоби або видаляючи їх. З урахуванням цього дослідники вирішили залучити активацію імунної системи. Це дозволило б реалізацію одночасного згубного двобічного антибактеріального впливу, створюючи цим суттєву перешкоду для бактерій у пошуках шляхів набуття стійкості.

Ізопреноїди та IspH: метаболічна стратегія подвійного антибактеріального впливу

Відомо, що ізопреноїди є життєво важливими для всіх організмів, у яких вони підтримують стабільність біомембран та основні функції, зокрема дихання. IspH — фермент еритритолфосфатного шляху синтезу ізопреноїдів, є необхідним для грамнегативних, спорових мікроорганізмів та мікобактерій. Враховуючи це, вчені зосередили свою на увагу на метаболічному шляху, який є важливим для більшості мікроорганізмів, але відсутній у людини. Так, субстрат IspH не синтезується у багатоклітинних тварин, а в людини та інших приматів у наднизьких концентраціях активує цитотоксичні Т-лімфоцити, що робить його ідеальною мішенню для розроблення антибіотиків. Метил-D-еритритолфосфатний або немевалонантний шлях забезпечує синтез ізопреноїдів, необхідних для виживання клітин більшості хвороботворних бактерій. На основі цього фермент IspH вибрано за мішень блокування біосинтезу ізопреноїдів, а отже — знищення патогенних мікроорганізмів. Дослідники враховували також те, що завдяки значній представленості IspH у світі бактерій такий підхід потенційно міг би бути застосований до широкого спектра мікроорганізмів.

У ході роботи залучено можливості комп’ютерного моделювання для перевірки декількох мільйонів комерційно доступних сполук на їх здатність зв’язуватися із IspH. У результаті вибрано ті, які найбільш виражено інгібують функціональну активність IspH. Цей крок став першим у подальшому пошуку потенційного антибактеріального засобу. Проміжні етапи роботи присвячено вирішенню проблем, пов’язаних із тим, що раніше доступні інгібітори IspH не мали здатності проникати крізь бактеріальну стінку. Проведено ідентифікацію та синтез нового інгібітора IspH, молекули якого відрізняються такою корисною властивістю.

За результатами кінцевих випробувань продемонстровано здатність нового інгібітора IspH стимулювати імунну систему господаря поряд із більш вираженою бактеріальною активністю та специфічністю, ніж нині відомі кращі протимікробні засоби. Результати отримано у випробуванні in vitro на клінічних ізолятах, стійких до антибіотиків бактерій, включаючи широкий спектр хвороботворних грамнегативних та грампозитивних бактерій. Крім того, на доклінічних моделях грамнегативної бактеріальної інфекції встановлено, що бактерицидні ефекти інгібіторів IspH перевищували ефективність традиційних антибіотиків широкого спектра дії. Водночас отримано підтвердження безпеки впливу всіх протестованих сполук на клітини організму людини.

Практичні висновки

За словами авторів винаходу, активація імунної системи становить другу лінію атаки в реалізації стратегії імуноантибіотиків подвійної дії (dual-acting immuno-antibiotics — DAIA). За результатами проведеної роботи дослідники висловили сподівання на те, що представлена інноваційна стратегія може стати потенційним орієнтиром у світовій боротьбі людства з антибіотикорезистентністю, створюючи синергію між безпосереднім бактерицидним впливом та природною силою імунної системи.

• Chiang C. Y., Uzoma I., Moore R.T. et al. (2018) Mitigating the impact of antibacterial drug resistance through host-directed therapies: current progress, outlook, and challenges. MBio, Jan. 30. doi: 10.1128/mBio.01932-17.
• Singh K.S., Sharma R., Reddy P.A.N. et al. (2020) IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, Dec. 23. doi: 10.1038/s41586-020-03074-x.
• Yang J. H.,  Bhargava P., McCloskey D. et al. (2017) Antibiotic-induced changes to the host metabolic environment inhibit drug efficacy and alter immune function. Cell. Host Microbe, 22: 757–765. doi: 10.1016/j.chom.2017.10.020.

Н.О. Савельєва-Кулик,

Редакція журналу «Український медичний часопис»

Джерело: www.umj.com.ua