Актуальність та результати

Хронічний мієлобластний лейкоз (ХМЛ) — клональне пухлинне захворювання, спричинене злоякісним переродженням стовбурових гемопоетичних клітин із характерним посиленням проліферації мієлоїдного ростка та збереженням певного рівня диференціювання. Згідно з даними Європейського медичного онкологічного товариства (European Society of Medical Oncology), захворюваність на ХМЛ становить 10–15 осіб на 100 тис. населення і найпоширеніша серед пацієнтів віком 40–50 років, переважно чоловіків.

Етіологія захворювання залишається нез’ясованою. Відповідно до сучасних знань, основним патогенетичним чинником виникнення гіперплазії мієлоїдної тканини та мієлоїдної метаплазії кровотворних органів є асоційоване із хромосомною аномалією, так званою Філадельфійською хромосомою (Ph1), яка виникає внаслідок транслокації ділянок 22-ї та 9-ї хромосом. У результаті патологічної транслокації утворюється химерний онкоген BCR-ABL1 з подальшою експресією химерної матричної РНК. Постійна тирозинкіназна активність цього білка визначає підвищену проліферацію клону стовбурових клітин та незалежно від сигналів росту сприяє блокуванню апоптозу як механізму самознищення клітин, внаслідок чого клональне кровотворення отримує переваги над нормальним із поступовим витісненням останнього.

Для ХМЛ характерний тривалий безсимптомний перебіг на тлі мінімальних лабораторних змін, які часто виявляють у разі звернення з інших причин. Однак прогресування захворювання призводить до фази акселерації та в результаті — до бластної кризи з притаманним їй злоякісним перебігом. Діагностика задавнених форм становить труднощі лікування, що зумовлює несприятливий прогноз ХМЛ та негативні соціальні наслідки. Зазначене потребує пошуку нових діагностичних та клінічних рішень. Група дослідників із Британської асоціації гематологів (British Society of Hematology — BSH) провели аналіз наявних проблем та внесли доповнення у рекомендації, опубліковані на сайті віртуальної бібліотеки Видавництва Вейлі (Weily online library).

Діагностика

До початку терапії пріоритетним є визначення групи підвищеного ризику гострого лейкозу на підґрунті прогностично значущих характеристик, які визначаються переважно за шкалою Європейського товариства з лікування лейкозів (ELTS) як більш селективної порівняно зі шкалою Sokal. Проведення подальшого цитогенетичного аналізу та виявлення додаткової цитогенетичної аномалії, зокрема хромосоми Ph1, трисомії 8-ї та 19-ї хромосом та ізохромосоми 17q, свідчить про несприятливий перебіг ХМЛ у дорослих пацієнтів порівняно з дітьми. У табл. 1 наведені критерії виявлення груп ризику хронічного лейкозу.

Таблиця 1. Групи ризику за шкалою ELTS

Рекомендації

1. Періодичне дослідження аспірату кісткового мозку необхідно проводити з метою визначення каріотипу та підтвердження фази захворювання (В,++).

2. З метою прийняття рішення щодо лікування пацієнтів із ХМЛ змішаного типу та моніторингу молекулярної відповіді рекомендовано провести цитодіагностику транскрипту методом зворотної транскриптази полімеразно-ланцюгової реакції в реальному часі (В, ++).

3. Вибірковість шкали ELTS сприяє складанню точного прогнозу перебігу хвороби.

Первинне лікування пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі

Згідно з клінічними настановами, при лікуванні пацієнтів із ХМЛ перевага надається застосуванню препаратів групи інгібіторів 4,тирозинкінази (ІТК) 1-го та 2-го покоління: іматинібу (ІТК 1) та босутинібу, дисатинібу або нілотинібу (ТК 2). Попередні дослідження довели високий профіль безпеки ІТК 1 і досягнення цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування у 88% дорослих та 60% дітей. Однак, враховуючи феномен медикаментозної стійкості, перевага застосуванню ІТК 2 надається у цьому разі:

• прогностична оцінка за шкалою ELTS помірного та високого рівня на тлі застосування препаратів ІТК 2;
• необхідність отримати швидку молекулярну відповідь у жінок репродуктивного віку;
• пацієнти віком <30 років та діти групи підвищеного ризику виникнення коморбідної патології та з перспективою виконання алотрансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ГТСК).

При призначенні препаратів ІТК рекомендовано враховувати застосування ліків, метаболізм яких включає активізацію системи цитохромів. У табл. 2 наведені дані щодо застосування ІТК у пацієнтів із коморбідними станами.

Таблиця 2. Застосування препаратів ІТК у пацієнтів із коморбідними станами

 — середній ризик;  — уникати за можливістю;  — низький ризик;  — протипоказання не виявлені.

За умови призначення адекватної терапії з урахуванням коморбідної патології, тривалість життя більшості пацієнтів з ХМЛ дорівнює середньостатистичній у популяції.

Рекомендації

1. Незалежно від віку пацієнта препаратом першої лінії лікування хронічної фази (ХФ) мієлолейкозу є іматиніб (А, +).

2. Для зниження ризиків виникнення або загострення коморбідних станів перед початком лікування рекомендовано проведення електрокардіограми, визначення рівня глюкози натще або глікозильованого гемоглобіну, обстеження на гепатит С та оцінку ризику виникнення серцево-судинної патології (В, ++).

3. Перевагу застосуванню ІТК 2 рекомендовано надавати при лікуванні жінок репродуктивного віку та пацієнтів із помірним або високим ризиком за шкалою ELTS, або наявністю клінічно значущих коморбідних станів (В, ++).

Критерії клінічної та молекулярної відповіді

Загальний рівень молекулярної відповіді (MMR) на лікування полягає у визначенні експресії химерного транскрипту BCR‐ABL1 шляхом проведення кількісної зворотної транскриптази-полімеразно-ланцюгової реакції (ЗТ-кПЛР) в реально­му часі. Це дає можливість своєчасно виявити резистентність до специфічної терапії та спрогнозувати тривалість життя пацієнтів із ХМЛ. Несприятливий прогноз за результатами попередніх досліджень визначався як експресія химерного гена BCR‐ABL1 <10% впродовж 3 міс (МR1). Рівень транскрипції BCR‐ABL1 ≤1% (МR2) був пов’язаний зі значно нижчим рівнем виживаності впродовж наступних 5 років. Рівень <0,1% (МR3) виявився пов’язаним із тривалою ремісією, незважаючи на суперечливість питання щодо часу його досягнення. Глибока молекулярна відповідь (DMR) була визначена дослідниками як стан стійкої ремісії, який не потребує застосування специфічної терапії.

Рекомендації

1. За відсутності клінічних показань молекулярну діагностику рекомендовано проводити кожні 3 міс до досягнення рівня МR3 ≥1 року.

2. Відсутність клінічної відповіді на застосування іматинібу у пацієнтів із ХФ є показанням для проведення цитогенетичного аналізу.

Лікування пацієнтів із негативною клінічною відповіддю на ІТК першої лінії

У разі виникнення резистентності до іматинібу вибір препарату ІТК залишається на розсуд лікаря, зважаючи на обмеженість даних щодо переваг ІТК 2 та нез’ясовану ефективність препаратів у пацієнтів зі специфічними мутаціями. Застосування препаратів ІТК 2 у пацієнтів, які не досягли рівня МR1 упродовж 3 міс на тлі застосування іматинібу, не привело до підвищення загальної виживаності. Однак, на думку дослідників, слід розглянути можливість заміни іматинібу на препарати ІТК 2 у разі відсутності відповіді на лікування впродовж 6 міс. Основні принципи призначення препаратів пацієнтам у ХФ наведені в табл. 3.

Таблиця 3. Призначення препаратів пацієнтам у ХФ

 — розглянути можливість заміни препарату;  — рекомендована заміна препарату;  — безмедикаментозна ремісія;  — продовжити терапію препаратом.

У разі вибору дози іматинібу слід дотримуватися чинних клінічних настанов. У пацієнтів із субклінічною ремісією за умови відсутності мутацій та задовільної переносності стандартної дози допустиме перевищення рекомендованої дози. Однак, якщо клінічна відповідь на первинне лікування ІТК 1 не отримана, дозу препарату підвищувати не рекомендовано. При прийнятті рішення щодо лікування іматинібом слід враховувати, що індивідуальна непереносимість іматинібу не знижує виживаності, на відміну від резистентності до препарату. Для зменшення вираженості нетоксичних побічних ефектів іматинібу рекомендовано зниження дози або зміна режиму застосування. При вираженій непереносимості іматинібу рекомендовано розглянути можливість призначення препаратів другої лінії.

Рекомендації

1. Перегляд застосування іматинібу на інших препаратів має базуватися на результатах цитогенетичного дослідження та підтверджених даних мутації BCR—ABL1 (В, +).

2. Перевищення стандартизованої дози препарату вважається оптимальним рішенням для пацієнтів із субклінічною відповіддю на терапію за умови задовільної переносимості препарату та отримання відповідних лабораторних показників (В, ++).

3. Про можливі наслідки лікування пацієнта рекомендовано попередити заздалегідь.

Лікування пацієнтів з акселерованою фазою (АФ) хвороби та бластному кризі (БК)

Гостру маніфестацію хвороби відзначають у 5–10% пацієнтів від загальної кількості випадків лейкозу. Діагноз АФ та/або БК підтверджується згідно з критеріями Європейської мережі по вивченню лейкозів (ELN). Незважаючи на невизначеність періоду досягнення ремісії, оптимальною лікувальною стратегією є застосування препаратів ІТК, які доведено знизили частоту загострень у 4–5 разів. Однак у 50% пацієнтів прогресування хвороби до АФ стало можливим внаслідок резистентності до іматинібу, що виникла протягом попередніх двох років. Результати досліджень довели перевагу проведення ало-ГТСК пацієнтам в АФ порівняно із продовженням лікування ІТК. У разі несприятливого прогнозу для трансплантації рішення щодо застосування ІТК рекомендовано продовжити, враховуючи обмеженість даних щодо ефективності препаратів у пацієнтів із БК. Незважаючи на доведеність переваг проведення ало-ГТСК незалежно від первинної клінічної відповіді, у Великій Британії найпоширенішим терапевтичним підходом стало застосування хіміопрепаратів у високих дозах у комбінації з ІТК або без них. Крім того, дослідники зазначили ефективність застосування дазатинібу в поєднанні з хіміотерапією або без у пацієнтів з ускладненим перебігом лімфобластного мієлолейкозу та/чи ознаками нейролейкозу. Лікування у разі гострого лімфобластного мієлолейкозу рекомендовано проводити згідно з чинними клінічними настановами.

Рекомендації

1. Оптимальна лікувальна тактика для пацієнтів з АФ ХМЛ полягає в застосуванні препаратів ІТК з можливістю проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (В, ++).

2. Незалежно від первинної клінічної відповіді виникнення БК є чітким показанням для проведення ало-ГТСК.

Небажані явища від застосування препаратів групи інгібіторів тирозинкінази

Беручи до уваги підвищену захворюваність і смертність на тлі несприятливої коморбідності, зокрема у пацієнтів старшого віку, до лікування пацієнта з ХМЛ рекомендовано залучати мультидисциплінарну команду фахівців. З метою зниження частоти та вираженості побічних ефектів ІТК рекомендоване титрування дози препарату, яка забезпечує адекватну MMR. Зважаючи на низький рівень перехресної імунологічної відповіді на діючу речовину, неефективність титрування дози є підставою для заміни препарату на інший цієї ж групи. При виборі препаратів з метою профілактики артеріального тромбоемболізму перевага надається статинам, на противагу ацетилсаліциловій кислоті, яка рекомендована пацієнтам із встановленим стенозом аорти >50%. На тлі моніторингу артеріального тиску (АТ) чітким показанням для переривання застосування ІТК є показники 180/110 мм рт. Після стабілізації та контролю АТ лікування рекомендовано продовжити. Вибір інструментальних досліджень залежить від клінічних симптомів та спрямований на виявлення плеврального випоту, інфаркту міокарда та фібриляції передсердь. Подальша тактика полягає в перериванні застосування ІТК та/або зниженні дози до 50% з подальшим титруванням для забезпечення адекватної MMR. Додатково призначається симптоматична терапія. Невисока частота серцево-легеневих ускладнень у дітей зумовлює особ­ливості моніторингу стану здоров’я пацієнтів, що полягають в оцінюванні статевого розвитку за шкалою Таннера, моніторингу гормонального профілю, зокрема гормонів щитоподібної залози, проведенні візуальних досліджень упродовж 5 років.

Рекомендації

1. Для усунення більшості небажаних явищ достатнім є призупинення застосування ІТК або зниження їх дози з подальшим титруванням до досягнення молекулярної відповіді рівня MR3 (А, +).

2. У разі виникнення гострої непереносимості іматинібу рекомендована заміна препарату, зважаючи на мінімальну перехресну непереносимість препаратів ІТК (В, +).

3. Пацієнтам із гострими захворюваннями серцево-судинного генезу в анамнезі рекомендоване проведення вторинної профілактики серцево-судинних порушень. Додатково пацієнтам групи підвищеного ризику щодо загострення серцево-судинних захворювань (≥10% ознак за кількісною шкалою оцінки ризиків) рекомендоване застосування статинів (В, +).

4. Під час застосування ІТК рекомендовано проводити постійний моніторинг АТ та контроль артеріальної гіпертензії (А, ++).

5. Наявність задишки передбачає виявлення інших чинників патологічного симптому, окрім легеневих (А, +).

Ало-ГТСК (трансплантація гемопоетичних стволових клітин)

Згідно з чинними настановами ELN, доцільно враховувати можливість проведення ало-ГТСК пацієнтам із резистентністю і/або непереносимістю як мінімум до одного препарату ІТК 2 та, враховуючи ризик прогресування хвороби, ймовірно, ІТК 3. Питання оптимальної дози ІТК перед проведенням втручання залишається суперечливим. Однак поглиблювати молекулярну відповідь не рекомендовано. У разі виникнення післятрансплантаційного молекулярного рецидиву рекомендована трансфузія донорської лімфоцитарної маси або призначення препаратів ІТК 2 або ІТК 3. Зважаючи на суперечливі результати щодо ефективності процедури у дітей, ало-ГТСК пацієнтам молодшого віку рекомендовано проводити у разі незадовільної гематологічно-клінічної відповіді на застосування ІТК. При гострому дебюті хвороби перевага надається лікуванню за допомогою комбінації препаратів ІТК та хіміотерапії на основі доведеного покращення трирічної загальної виживаності: до 11% для пацієнтів у ФА та до 40% — для пацієнтів із БК. Після проведення трансплантації рекомендовано додаткове застосування ІТК. З метою контролю ефективності рекомендовано проведення моніторингу молекулярної відповіді щомісячно. Недосягнення лабораторної ремісії є підставою для трансфузії лімфоцитарної маси.

Рекомендації

1. Проведення ало-ГТСК рекомендовано пацієнтам у разі недосягнення клініко-гематологічної ремісії на тлі застосування препаратів ІТК 1–3 (В, ++).

2. Додаткове застосування ІТК у післяопераційний період рекомендоване пацієнтам у ФА або із БК, зокрема при використанні суспензії гемопоетичної культури з середньою кількістю клітин у 1 см³ (В, ++).

3. Не рекомендовано проводити трансплантацію пацієнтам у ФА з позитивною клініко-гематологічною відповіддю на лікування ІТК та/чи при досягненні адекватної молекулярної відповіді на тлі застосування ІТК (А, ++).

4. У пацієнтів у стадію субклінічної ремісії рішення щодо проведення ало-ГТСК рекомендовано приймати з урахуванням можливості досягнення клініко-лабораторної ремісії шляхом комбінованої консервативної терапії (А, ++).

5. Моніторинг молекулярної після трансплантації відповіді рекомендовано проводити впродовж 3 міс з метою визначення досягнення рівня DMR та вчасного проведення трансфузії донорської лімфоцитарної маси за необхідністю (А, ++).

Умови припинення лікування

Попередні дослідження довели безпеку тимчасового припинення лікування препаратами ІТК з можливістю подальшого відновлення терапії за необхідністю. Прогноз успішності лікування залежить від часу, витраченого на досягнення молекулярної відповіді MR4. Поновлення терапії рекомендоване у разі зниження до рівня MR3. Синдром відміни, який спостерігався у третини пацієнтів, виявлявся переважно артралгією. У пацієнтів із молекулярною ремісією доведена ефективність деескалаційної терапії половинною дозою впродовж 12 міс до повної відміни препарату (дослідження DESTINY). Отримані попередні результати виявили істотне покращення загальної виживаності пацієнтів із ХМЛ без повторних рецидивів хвороби впродовж 24 міс (76%), що дослідникам дає змогу наполягати на необхідності стандартизації такого підходу. Враховуючи значну частоту рецидивів хвороби впродовж наступних 6 міс та зниження рівня молекулярної відповіді за період >24 міс, рекомендовано проводити постійний молекулярний моніторинг. За результатами дослідження STOPImaped за умови досягнення глибокої молекулярної ремісії дітям рекомендовано продовжити застосування ІТК упродовж 2 років.

Рекомендації

1. Рішення щодо лікування пацієнта з ХМЛ приймається мультидисциплінарною командою фахівців (С, +).

2. За умови відсутності первинної резистентності до лікування будь-яким препаратом ІТК (А,++), ускладнення перебігу внаслідок виникнення ФА та БК (В, ++), а також у разі відсутності мутації BCR‐ABL1 KD (С, +), лікування препаратами ІТК рекомендовано проводити не менше 3 років, бажано 5 років.

3. Лікування припиняється у разі таких критеріїв:

• виявлення типових транскриптів e13a2 та/або e14a2 гена BCR‐ABL1;
• досягнення молекулярної відповіді МR4 (<0,01% за міжнародною шкалою) вподовж останніх двох років;
• мінімум чотири негативні результати ЗТ-кПЛР (А, ++).

4. Успіх лікування залежить зокрема від доступності належно обладнаних лабораторій з високофаховим персоналом (В,+).

5. Деескалаційна терапія з половинною дозою під щомісячним контролем молекулярної відповіді рекомендована впродовж 12 міс до повної відміни лікуванні (В, +).

6. Моніторинг молекулярної відповіді рекомендовано проводити в такі терміни (В, ++):

• 7–12 міс — кожні 6 тиж;
• 13–36 міс — кожні 2 міс;
• >3 роки — кожні 3 міс.

7. Рівень MR3 є показанням для поновлення лікування ІТК 1 протягом місяця повною дозою (В, +).

8. Після повторного отримання результатів ЗТ-кПЛР тривалість лікування з метою досягнення MR3 становить 4 тиж (В, +).

9. У разі недосягнення MR3 протягом 6 міс рекомендовано проведення повторного цитогенетичного дослідження (В, +).

Репродуктивна функція

Дані впливу препаратів ІТК на репродуктивну функцію чоловіків обмежені. У разі настання вагітності прийняття рішення щодо проведення аборту залишається на розсуд жінки та приймається з урахуванням потенційних ризиків для плода, залежно від клініко-гематологічних параметрів. Враховуючи потенційно небезпечний вплив препаратів на плід, ІТК у період вагітності рекомендовано замінити на лейкаферез та лікування імуноглобуліном — як доведено безпечних для плода методів лікування ХМЛ. Однак, враховуючи здатність імуноглобулінів проникати у грудне молоко, у період годування грудьми їх застосування не рекомендоване. У разі незапланованої вагітності тактика лікування залежить від клініко-гематологічних показників та проводиться згідно з чинними клінічними настановами. Успішне планування вагітності залежить від досягнення стійкої молекулярної ремісії. Отримані результати успішного планування вагітності у 50% жінок, які досягли MR4 зі збереженням упродовж 12 міс. Однак у решти 50% пацієнток залишається висока ймовірність асимптоматичного перебігу молекулярного рецидиву хвороби в наступні 6 міс. Зважаючи на це, вирішальним фактором для зачаття може слугувати стабільність досягнутого рівня загальної молекулярної відповіді впродовж 1–2 років як підґрунтя для тимчасової відміни лікування ІТК. Альтернативними методами лікування для цих жінок залишаються лейкаферез та терапія імуноглобулінами, зокрема інтерферонами. Використання сучасних репродуктивних технологій як таких, які можна планувати при досягненні стійкої MMR, дає перевагу у плануванні вагітності у жінок репродуктивного віку.

Рекомендації

1. Негативний вплив на репродуктивну систему чоловіків внаслідок лікування ХМЛ не встановлений. Лікування вагітних із ХМЛ залежить від клінічних та лабораторних показників із наданням переваги методам з мінімальним впливом на органогенез (В, +).

2. У період годування грудьми рекомендовано уникати застосування ІКТ та імуноглобуліни (В, +).

3. Планування вагітності рекомендовано жінкам із задовільною клінічно-гематологічною відповіддю на застосування ІТК і тривалістю молекулярної відповіді MR4 щонайменше впродовж 12 міс (В, +).

Висновки

Таким чином, застосування препаратів ІТК на підґрунті проведеного цитогенетичного дослідження вбачається найперспективнішим методом лікування у разі онкогематологічної патології.

• Smith G., Apperley J., Milojkovic D. et al. (2020) A British Society for Haematology Guideline on the diagnosis and management of chronic myeloid leukaemia. 2020 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd. doi: 10.1111/bjh.16971. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.16971

Юлія Жарікова

Джерело: https://www.umj.com.ua/