Нуклеарні рецептори у фізіології дофамінергічних нейронів

Згідно з сучасними уявленнями, ядерні рецептори відносять до підтипу ліганд-регульованих факторів транскрипції. Водночас більшість з них донині залишається недостатньо вивченими.

Рідкісний нуклеарний рецептор Nurr1 має вирішальне значення для розвитку, підтримки та захисту дофамінергічних нейронів середнього мозку. Крім того, Nurr1 перешкоджає загибелі зазначених нейронів в умовах запалення. При вивченні тканин post mortem встановлено, що наявність рецепторів Nurr1 значно менша у стріарних структурах мозку пацієнтів із хворобою Паркінсона. На основі цього висловлено припущення відносно потенційної ролі цих рецепторів як терапевтичної мішені.

У дослідженні, здійсненому науковцями Наньянського технологічного університету (Nanyang Technological University), Сінгапур, та Медичної школи Гарвардського університету (Harvard Medical School, Harvard University), США, продемонстроване значення простагландинів у регуляції дофамінергічних процесів, що може призвести до перегляду діагностичних концепцій та розроблення нових методів лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона. Доведено, що простагландин E1 (PGE1) та його дегідратований метаболіт PGA1 прямо взаємодіють із лігандзв’язувальним доменом рецептора Nurr1 і стимулюють транскрипційну функцію останнього. Статтю за висновками проведеної роботи опубліковано в журналі «Nature Chemical Biology» 25 травня 2020 р.

PGE1 та PGA1 — ключ у боротьбі з хворобою Паркінсона

Хвороба Паркінсона за поширеністю посідає друге місце серед нейродегенеративних захворювань після хвороби Альцгеймера, вражаючи щороку 7–10 млн осіб у всьому світі. Основою патологічного процесу є зниження дофаміну, що постійно прогресує, у структурах головного мозку, що спричиняє  порушення контролю рухів з розвитком таких клінічних проявів, як тремор і ригідність м’язів рук та ніг. Крім того, прогресування патології може супроводжуватися порушеннями сну, депресивними розладами та втратою ольфакторної чутливості.

Спираючись на основні відомі функції нуклеарних рецепторів Nurr1, основну увагу колектив дослідників зосередив на пошуках біологічних активаторів зазначених рецепторів. У ході послідовних лабораторних спостережень і експериментів in vivo виявлено, що застосування PGЕ1 та PGА1 може стати терапевтичним рішенням у питанні підвищення рівня дофаміну та регресуванні відповідних патологічних змін. Це відбувається завдяки прямій взаємодії PGE1 та PGA1 з ядерним рецептором Nurr1, який має вирішальне значення у розвитку та підтримці дофамінергічних нейронів. Зв’язок PG із Nurr1-рецепторами викликає їх активацію, що приводить до суттєвого підвищення синтезу дофаміну, одночасно запобігаючи загибелі клітин, які продукують цей нейромедіатор.

З метою ідентифікації та опису механізму активації PGE1 та PGA1 рецепторів Nurr1 дослідники використовували методи ядерно-магнітного резонансу та рентгенівської кристалографії для розшифрування структури задіяних у фізіологічному процесі молекул. Надалі перші результати на клітинах знайшли підтвердження в експериментах in vivo. Також за висновками експериментального дослідження встановлено, що молекулярний тандем PGE1 і PGA1 через опосередкований вплив на нуклеарний рецептор Nurr1 виявляє нейропротекторну дію. Підтвердженням цього була суттєва активація експресії генів-мішеней Nurr1 у дофамінергічних нейронах середнього мозку та усунення дефіциту моторних функцій у лабораторних тварин із модельованою хворобою Паркінсона. Спираючись на отримані дані, автори висловили думку про те, що молекулярна взаємодія PGE1/PGA1 уособлює вплив нативних ліганд рецепторів Nurr1. Останнє при цьому пояснює їх можливість виявляти нейропротекторний вплив на дофамінергічні нейрони середнього мозку шляхом активації транскрипційної функції нуклеарного Nurr1.

Висновки та клінічні перспективи

Обговорюючи попередні висновки, дослідники зазначили необхідність подальшого детального вивчення нових даних. Однак навіть перші результати вказують на новий шлях для створення препаратів, які активують Nurr1-рецептори. Незважаючи на наявні методи лікування — препарати, які підвищують рівень дофаміну, чи глибоку стимуляцію структур головного мозку —  кожен з них має певні недоліки, супроводжується розвитком небажаних побічних явищ. І головне, вони є симптоматичною терапією, що тимчасово усуває клінічні прояви, але не уповільнює та не зупиняє прогресування хвороби Паркінсона.

Автори підкреслили, що протизапальні та протипухлинні властивості PGA1 є давно відомим фактом, а препарати на основі PGE1 застосовуються в акушерстві. Це означає, що клінічні дослідження з апробацією відповідного лікарського засобу потребують лише перегляду вектора терапії, що суттєво скорочує час, необхідний для запуску наступного етапу клінічної роботи. Нині увагу дослідників зосереджено на розробленні синтетичного аналогу поєднання PGE1 і PGA1 з подальшим затвердженням як потенційного препарату для патогенетичної терапії у пацієнтів із хворобою Паркінсона.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• Rajan S., Jang Y., Kim C.-H. et al. (2020) PGE1 and PGA1 bind to Nurr1 and activate its transcriptional function. Nat. Chem. Biol., May 25. DOI: 10.1038/s41589-020-0553-6.

Наталія Савельєва-Кулик

Джерело: https://www.umj.com.ua/