Зловживання алкоголем — одна з ключових соціальних і медичних проблем, яка ускладнюється цілим рядом патологічних станів, зокрема гострих, які потребують невідкладної медичної допомоги. Серед них ключовим є алкогольний абстинентний синдром (ААС) — симптомокомплекс соматичних, неврологічних і психопатологічних розладів, що виникають у хворих на алкоголізм внаслідок раптового припинення вживання алкоголю або зниження доз алкоголю.

В основі ААС лежать декілька патофізіологічних механізмів, зокрема вважається, що етанол призводить до зниження збудливості мозку. У результаті різкого припинення прийому алкоголю його гальмівний вплив на центральну нервову систему (ЦНС) припиняється, відповідно, різка відміна спиртних напоїв провокує порушення і далі перезбудження головного мозку з появою специфічної симптоматики ААС, що характеризується певною етапністю розвитку. До симптомів, які супроводжують ААС, належать тахікардія, головний біль, сухість у роті, тремор, уповільнена реакція, втрата пам’яті. Усі симптоми зумовлені токсичною дією алкоголю і шкідливих домішок (сивушних масел, ізоамілового спирту тощо) на ЦНС. Так, головний біль спричиняють набряклість нейронів і судин головного мозку, а також підвищений внутрішньочерепний тиск. Тахікардія і спрага викликані порушенням електролітного і кислотно-основного балансу, а також сильним зневодненням організму [1, 2]. Незважаючи на певні успіхи в лікуванні осіб, які зловживають алкоголем, ключові напрямки комплексної медико-соціальної допомоги цим пацієнтам і, перш за все, своєчасна та ефективна терапія ААС, як і раніше, вимагають удосконалення.

Оновлення в гайдлайні

Американське товариство адиктивної медицини (American Society of Addiction Medicine’s — ASAM) у 2020 р. опублікувало Національні практичні рекомендації щодо лікування ААС, цей документ є оновленою версією гайдлайну за 2016 р. [3, 4]. Основна мета оновленого гайдлайну — надання сучасних стратегій та стандартів допомоги при ААС як на амбулаторному, так і стаціонарному рівнях медичної допомоги. Цей гайдлайн розрахований на клініцистів, медичних сестер та фельдшерів, які надають медичну допомогу пацієнтам з ААС у спеціалізованих та неспеціалізова­них медичних закладах (включно з відділенням первинної ланки, інтенсивної терапії та хірургії).

У оновленому гайдлайні замість терміну «детоксикація» введено нове поняття «Withdrawal Management», що має ширші межі. Під цим терміном робоча група ASAM має на увазі надання медичної та психологічної допомоги пацієнтам, які мають симптоми відміни (припинення) або зменшення вживання ними психоактивних речовин, з метою ослаблення фізіологічних та психологічних проявів абстиненції, перериванні компульсивної потреби в цих речовинах.

Основні рекомендації

І. Ідентифікація та діагностика ААС

А. Скринінг

Рекомендація 1. Рекомендується у всіх медичних закладах (спеціалізованих та неспеціалізованих) проводити універсальний скринінг усіх пацієнтів щодо зловживання алкоголю, з використанням спеціалізованих шкал. Метою скринінгу є визначення пацієнтів із зловживанням алкоголю (ЗВА), тобто пацієнтів, що зловживають алкоголем або мають підвищений ризик зловживання в майбутньому, та надання їм відповідної медичної допомоги.

Рекомендація 2. Пацієнтам, про яких відомо, що вони мають ЗВА, рекомендовано регулярно оцінювати ризик розвитку ААС, навіть за відсутності специфічних ознак/симптомів.

Рекомендація 3. Пацієнтам, які мають ознаки/симптоми, що вказують на абстиненцію, рекомендовано оцінити кількість, частоту та час доби, коли пацієнт в останнє вживав алкоголь, з метою визначення ризику розвитку ААС. Крім того, важливо отримувати інформацію також і від членів родини/друзів пацієнта. ASAM також наголошує на важливості проведення оцінки функції печінки пацієнтам із симптомами/ознаками абстиненції.

З метою проведення оцінки ASAM рекомендує використовувати такі тести (анкети-опитувальники):

• AUDIT;
• AUDIT-PC.

Рекомендація 4. Лабораторне дослідження може бути корисним для виявлення нещодавнього вживання алкоголю, особ­ливо для пацієнтів із наявним порушенням свідомості. При проведенні лабораторного дослідження важливо враховувати діапазон часу (вікно), протягом якого дослідження є ефективним. ASAM зазначає, що не рекомендовано виключати ризик розвитку ААС у пацієнтів із негативними результатами лабораторного дослідження.

В. Діагностика

Рекомендація 5. При проведенні дифдіагностики між ААС та алкогольним делірієм рекомендовано використовувати спеціальні діагностичні критерії DSM-5.

Рекомендація 6. Шкала оцінки тяжкості ААС (CIWA-Ar) не рекомендована до застосування як діагностичний засіб, оскільки бали, що враховані в ній, не можуть повністю охарактеризувати стан пацієнта при ААС.

Рекомендація 7. Усіх пацієнтів необхідно віднести до групи ризику розвитку ААС, незалежно від отриманих результатів.

С. Диференційна діагностика

Рекомендація 8. У рамках проведення диференційної діагностики рекомендовано оцінювати ознаки, симптоми та анамнез пацієнта. Крім того, необхідно виключити інші хронічні захворювання, які можуть імітувати ознаки та симптоми ААС. Також рекомендовано визначити, чи приймає пацієнт лікарські засоби, які можуть маскувати симптоми та ознаки ААС.

Рекомендація 9. Не рекомендовано виключати психічний розлад у пацієнтів із ЗВА.

Рекомендація 10. Пацієнтам із ЗВА та наявністю судом рекомендоване провести неврологічну оцінку з метою визначення етіології судомного нападу.

Судомний напад слід віднести до етіології ААС лише за умови нещодавньої відмови/зменшення кількості спожитого алкоголю. За необхідності можливе проведення електроенцефалограми та/або інших нейровізуалізуючих методів обстеження з метою визначення етіології судом.

Рекомендація 11. Пацієнтам із делірієм рекомендовано провести ретельну неврологічну оцінку та призначити відповідні методи обстеження з метою виключення інших причин.

ІІ. Початкова оцінка ААС

А. Загальний підхід

Рекомендація 1. Рекомендовано на початковому етапі надання медичної допомоги пацієнту визначити наявність ризику розвитку тяжкої та/або ускладненої ААС (таблиця).

Таблиця. Тяжкість ААС

Ризик розвитку тяжкої та/або ускладненої ААС
Категорія*	Діапазон CIWA-Ar**	Характеристика клінічної симптоматики
Легка	<10	Легка/помірна тривога, підвищена пітливість, безсоння, тремор відсутній
Помірна	10‑18	Помірна тривога, підвищена пітливість, безсоння, наявний легкий тремор
Тяжка	>19	Виражена тривога і тремор, галюцинації відсутні, порушення свідомості, іноді супроводжується судомами
Ускладнена	>19	Наявність судомного нападу, делірій (нездатність повністю зрозуміти інструкції, сплутаність свідомості, галюцинації)

*Визначення ступеня абстиненції залежить від оцінки клініциста.**Для оцінки можуть використовуватися й інші шкали.

Рекомендація 2. Анамнез та фізикальний огляд повинні бути обов’язково задокументовані в історії хвороби пацієнта як частина всебічної оцінки.

Рекомендація 3. Додаткову інформацію про фактори ризику та історію абстиненції можна отримати при опитуванні членів родини, родичів, друзів та опікунів пацієнта.

Рекомендація 4. Клініцист обов’язково повинен бути в курсі точного часу, що минув від моменту останнього прийому алкоголю пацієнтом. Ця інформація допоможе оцінити час появи й тяжкість симптомів ААС, а також визначити вікно ризику розвитку тяжкої чи ускладненої абстиненції.

Б. Фактори ризику тяжкого або ускладненого ААС

Рекомендація 5. Рекомендовано здійснювати оцінку наявності/відсутності факторів ризику тяжкої та/чи ускладненої абстиненції.

Фактори ризику тяжкої та/чи ускладненої абстиненції:

• ААС в анамнезі;
• порушення свідомості/судоми, що пов’язані з алкогольною абстиненцією;
• наявність коморбідної патології (особливо травм головного мозку в анамнезі);
• вік >65 років;
• тривале і регулярне ЗВА;
• вегетативна гіперактивність;
• фізіологічна залежність від таких препаратів, як бензодіазепіни або барбітурати;
• підвищена концентрація алкоголю в крові за наявності ААС.

Рекомендація 6. Нижченаведені фактори можуть підвищити ризик розвитку ускладненої абстиненції або ускладнень, які з нею пов’язані:

• одночасне вживання психотропних речовин;
• позитивна концентрація алкоголю в крові за наявності ознак та симптомів ААС;
• ознаки або симптоми супутнього психічного розладу.

Рекомендація 7. Ризик тяжкої та/чи ускладненої абстиненції підвищується відповідно до кількості факторів ризику.

Рекомендація 8. Ризик розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції можна оцінювати у пацієнтів навіть із помірною абстиненцією (наприклад при показнику CIWA-Ar ≥10).

С. Інструменти оцінки ризику

Рекомендація 9. При проведенні оцінки ризику розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції можна використовувати критерії оцінки ризику ASAM (The ASAM Criteria Risk Assessment Matrix-критерії).

Рекомендація 10. При проведенні оцінки ризику розвитку тяжкої абстиненції рекомендовано використовувати такі шкали:

• PAWSS;
• LARS.

D. Шкали для проведення оцінки симптомів ААС

Рекомендація 11. Робоча група ASAM зазначає на важливості використання перевірених шкал при проведенні оцінки тяжкості ААС.

Рекомендація 12. При оцінці ризику розвитку ААС рекомендовано використовувати шкали, в яких наявні й інші критерії ризику, окрім абстиненції.

Рекомендація 13. Високий початковий бал може вказувати на ризик розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції.

Е. Визначення супутньої патології

Рекомендація 14. Рекомендовано проводити скринінг на наявність супутніх захворювань, які можуть вплинути на перебіг або лікування ААС.

Рекомендація 15. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано пройти тестування на вагітність, оскільки менеджмент вагітних із ААС має певні особливості.

Рекомендація 16. Лікувальні заклади, які мають доступ до проведення лабораторних досліджень, повинні призначати пацієнтам із підозрою на ААС проведення загального аналізу крові, печінкову панель, визначення електролітів крові, оцінку функцію печінки та нирок. В умовах обмеженого доступу до лабораторних досліджень клініцист повинен призначати лабораторні дослідження за потреби, коли необхідно прийняти рішення щодо подальшого лікування.

Рекомендовано провести скринінг на:

• гепатит;
• ВІЛ (за згодою);
• туберкульоз.

Рекомендація 17. Рекомендовано оцінювати пацієнтів на вживання інших психотропних речовин.

При проведенні оцінки рекомендовано:

• використовувати шкалу ASSIST;
• провести загальний аналіз сечі та інші токсикологічні тести за потребою;
• отримати інформацію з інших джерел (члени родини, друзі, опікуни тощо).

Рекомендація 18. Не рекомендовано відкладати початок лікування, якщо наявна підозра щодо ААС, але результати лабораторного дослідження відсутні.

Рекомендація 19. Рекомендовано провести оцінку щодо наявності супутніх психічних захворювань у пацієнта. За необхідності рекомендовано направити пацієнта на консультацію до відповідного фахівця.

Рекомендація 20. Рекомендовано оцінювати ризик суїциду як частину первинної оцінки пацієнта.

ІІІ. Оцінка потреби в медичній допомозі

А. Загальний рівень

Рекомендація 1. Рівень надання медичної допомоги повинен базуватися на наявних у пацієнта ознаках та симптомах абстиненції, наявності факторів ризику розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції та інших факторах, зокрема матеріальній спроможності самого пацієнта. Абстиненцією зазвичай можна безпечно керувати і на амбулаторному рівні медичної допомоги для пацієнтів, які мають незначну кількість факторів ризику. Пацієнти з низьким рівнем психосоціальної підтримки або небезпечним оточенням можуть отримувати медичну допомогу на стаціонарному рівні.

Рекомендація 2. Пацієнти з наявним ризиком суїциду повинні отримувати медичну допомогу в спеціалізованих умовах, що, зазвичай, потребує госпіталізації до стаціонарного психіатричного відділення, за умови, якщо останній надає допомогу пацієнтам з ААС.

В. Інструменти для визначення рівня медичної допомоги

Рекомендація 3. Критерії оцінки ризику ASAM та відповідні шкали можуть бути корисними для визначення необхідного рівня медичної допомоги для пацієнтів із абстиненцією. Більшість шкал тяжкості абстиненції відображають реальні ознаки та симптоми абстиненції, тому їх не має самостійно використовувати пацієнт.

IV. Амбулаторне лікування у разі абстиненції

Рекомендація 1. Рекомендовано, щоб пацієнти проходили щоденну реєстрацію у відповідного медичного працівника амбулаторного закладу (наприклад фельдшера, медичної сестри) протягом 5 днів після припинення (або зменшення) вживання алкоголю. Для пацієнтів, які не можуть щоденно здійснювати візит до амбулаторії, альтернативним варіантом може бути чергування особистих візитів із дистанційною реєстрацією за допомогою ресурсів телемедицини.

Рекомендація 2. Повторна оцінка стану пацієнта повинна включати дані з останнього огляду пацієнта. Клініцист має оцінювати загальний стан пацієнта, життєві показники, рівень гідратації, орієнтацію у просторі, сон та емоційний статус пацієнта, включно з думками про суїцид, під час кожного візиту пацієнта до амбулаторного закладу.

Рекомендація 3. Тяжкість абстиненції рекомендовано контро­лювати за допомогою перевірених шкал. Пацієнти, які самостійно можуть контролювати ознаки та симптоми ААС, можуть самостійно використовувати інструмент (шкали), призначені для самостійного менеджменту, зокрема шкалу алкогольної абстиненції SAWS.

Рекомендація 4. Пацієнти, які мають в анамнезі вживання бензодіазепінів, підлягають додатковому моніторингу стану.

Рекомендація 5. До показників, які вказують на необхідність переводу пацієнта на стаціонарний рівень медичної допомоги, належать:

• виражений тремор, що не проходить, незважаючи на отриману терапію;
• наявні серйозні ознаки та симптоми ААС, зокрема блювання, порушення свідомості, галюцинації, сплутаність свідомості або судоми;
• наявний медичний або психічний стан, що є прямим показанням до госпіталізації пацієнта;
• пацієнт повертається до вживання алкоголю;
• синкопальний стан, нестабільні життєві показники (низький/високий артеріальний тиск або пульс).

В. Додаткове лікування

Рекомендація 6. Додаткове лікування — найважливіший компонент терапії у разі абстиненції. Необхідно поінформувати пацієнта про всі ознаки та симптоми абстиненції, а також переваги та ризики лікування.

Рекомендація 7. Під час амбулаторного лікування пацієнта з ААС рекомендовано поінформувати самого пацієнта або членів його родини (друзів/родичів/опікунів тощо) щодо ознак ускладненого перебігу абстиненції та надання відповідних рекомендацій щодо створення оптимальних умов для проходження терапії (сприяння ефективному результату лікування).

Рекомендація 8. Пацієнтам слід рекомендувати пити рідину, що не містить кофеїну, та щоденно приймати полівітамінні комплекси.

Рекомендація 9. Можливе призначення тіаміну (перорально 100 мг 1 раз на добу протягом 5–7 днів).

Тіамін (внутрішньовенний або внутрішньом’язовий) показаний з метою запобігання розвитку енцефалопатії Верніке, особ­ливо для пацієнтів, що мають недостатній індекс маси тіла, захворювання шлунково-кишкового тракту або за наявності ускладненої клінічної картини ААС.

Рекомендація 10. Клініцист повинен поінформувати пацієнта про важливість дотримання схеми медикаментозної терапії.

Рекомендація 11. Клініцист повинен поінформувати пацієнта про те, що терапія ААС у деяких випадках може потребувати більш інтенсивного режиму лікування, включно з переводом пацієнта з амбулаторного рівня медичної допомоги на стаціонарний. Необхідно отримати згоду пацієнта на всі можливі варіанти терапії ААС.

С. Початок лікування у разі ААС

Рекомендація 12. Лікування у разі розладів вживання алкоголю можна починати з поступового зменшення кількості алкоголю. Цей підхід дає можливість контролювати когнітивний статус пацієнта. Крім того, за необхідності клініцист (за згодою пацієнта) може розпочати фармакотерапію ААС, якщо це дозволяє когнітивний статус пацієнта.

D. Фармакотерапія

Профілактика

Рекомендація 13–14. Зазвичай лікування у разі абстиненції можна проводити на амбулаторному рівні медичної допомоги за умови наявності відповідних фахівців, які мають досвід ведення пацієнтів з абстиненцію. Однак пацієнтам із низьким рівнем психосоціальної підтримки або особам, які мають небезпечне оточуюче середовище, рекомендований інтенсивніший режим медичної допомоги, тобто госпіталізація. Особливої уваги потребують пацієнти із наявним ризиком суїциду, в цьому разі рекомендована їх госпіталізація до психіатричного стаціонару.

Пацієнтам з ААС рекомендовано забезпечити профілактичну фармакотерапію. Відповідно до сучасних рекомендацій, бензодіазепіни є першою лінією терапії у разі абстиненції, оскільки препарати цієї групи мають підтверджену ефективність та безпеку щодо зменшення вираженості ознак та симптомів абстиненції, включно із тремором та порушенням свідомості.

Альтернативним варіантом лікування є застосування фенобарбіталу (монотерапія), але під контролем фахівця, що має досвід застосування фенобарбіталу при абстиненції.

Пацієнтам, які мають підвищений ризик розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції або ускладнень, пов’язаних з абстиненцією, показане принаймні одне профілактичне введення препаратів.

Фактори, які є показанням до профілактичного введення фармакопрепаратів:

• анамнез тяжкої та/чи ускладненої абстиненції;
• тяжка ішемічна хвороба серця;
• наявність ознак та симптомів ААС одночасно з позитивним вмістом алкоголю у крові.

Рекомендація 15. Пацієнтам, які мають ризик ускладнень, пов’язаних з абстиненцією, чи погіршення ознак та симптомів абстиненції та які перебувають поза межами амбулаторного закладу, рекомендовано призначення фармакотерапії. Ознаками, які свідчать про ризик ускладнень, є анамнез помірної чи тяжкої абстиненції.

Препаратами, які показані для монотерапії абстиненції, є: бензодіазепін, карбамазепін або габапентин. Якщо ризик погіршення стану невідомий, рекомендовано проводити моніторинг стану пацієнта протягом наступних 24 год з метою визначення потреби у фармакотерапії.

Симптоми відміни

Рекомендація 16. Пацієнтам, які мають легкі симптоми абстиненції (наприклад показник CIWA-Ar <10) та мінімальний ризик розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції, може бути призначена лише фармакотерапія чи допоміжна терапія. Рекомендованими препаратами для пацієнтів цієї групи є карбамазепін або габапентин. Пацієнтам із високим ризиком розвитку тяжкої та/чи ускладненої абстиненції доцільними є застосування таких препаратів: бензодіазепін, карбамазепін або габапентин.

Рекомендація 17. Пацієнтам, які мають помірні симптоми абстиненції (наприклад оцінка CIWA-Ar 10–18), рекомендовано призначення фармакотерапії. Препаратами, які показані цим пацієнтам, є бензодіазепіни. Альтернативними препаратами є карбамазепін або габапентин.

Для пацієнтів, які мають протипоказання до терапії бензодіазепінами, рекомендованими препаратами є карбамазепін, габапентин або фенобарбітал.

На додаток до терапії бензодіазепінами можливе застосування карбамазепіну, габапентину або вальпроєвої кислоти (за умови відсутності захворювань печінки та репродуктивного потенціалу).

Рекомендація 18. Пацієнти із тяжкою, але не ускладненою абстиненцією (наприклад CIWA-Ar ≥19), можуть отримувати лікування в амбулаторних умовах. Препаратами, показаними для лікування цих пацієнтів, є бензодіазепіни — як препарати першої лінії та фенобарбітал — як альтернативний препарат. У разі наявності протипоказань до терапії бензодіазепінами рекомендовано застосування фенобарбіталу, карбамазепіну або габапентину. Додаткова терапія також прийнятна.

Рекомендація 19. Якщо контроль абстиненції не досягається, незважаючи на фармакотерапію, що застосовують, рекомендовано розглянути можливість підвищити дозу призначеного препарату.

У разі, якщо надмірна седація чи неадекватний моніторинг викликають занепокоєння, рекомендовано:

• здійснити переоцінку рівня медичної допомоги;
• розглянути зміну препарату;
• при лікуванні бензодіазепінами рекомендовано до терапії додати інші препарати.

Застосування бензодіазепіну

Рекомендація 20. Рекомендовано віддавати перевагу бензодіазепінам тривалої дії.

Рекомендація 21. При серйозному ураженні печінки рекомендовано призначення бензодіазепінів із нижчим ступенем метаболізму у печінці.

Рекомендація 22. При терапії бензодіазепінами рекомендовано здійснювати контроль за станом пацієнта (ознаки надмірної седації чи пригнічення дихання).

Рекомендація 23. Прийом бензодіазепінів рекомендовано припинити після купірування симптомів та ознак ААС.

Рекомендація 24. Клініцист має можливість керувати ризиком передозування бензодіазепінів в амбулаторних умовах за рахунок дозування препарату, відповідно до стану самого пацієнта.

Рекомендація 25. Не рекомендовано призначення бензодіазепінів пацієнтам, які в анамнезі мають хоча б легкі симптоми непереносимості.

Рекомендація 26. Необхідно поінформувати пацієнта та/або членів його родини/друзів/родичів/опікунів щодо:

• ризику лікарських взаємодій між бензодіазепінами та іншими депресантами ЦНС;
• ризику, пов’язаного зі вживанням алкоголю разом із бензодіазепінами;
• ризику, пов’язаного з керуванням транспорту протягом перших днів терапії бензодіазепінами;
• інструкцій щодо зниження дозування препаратів у разі появи сонливості.

Рекомендації з моніторингу

При помірних/тяжких симптомах абстиненції оцінку стану рекомендовано проводити кожні 1–4 год протягом 24 год. Після стабілізації стану (наприклад показник CIWA-Ar <10 протягом 24 год) моніторинг може здійснюватися кожні 4–8 год протягом 24 год. При легких симптомах абстиненції та низькому ризику ускладненого перебігу спостереження доцільно проводити в термін до 36 год, оскільки після цього терміну відсутній ризик розвитку тяжкої абстиненції.

Пацієнти з делірієм повинні перебувати під постійним моніторингом з обов’язковим належним медичним спостереженням, що часто потребує лікування у відділенні реанімації. З метою моніторингу стану пацієнта рекомендовано використовувати такі шкали: CAM-ICU, DDS, RASS та MINDS. Не рекомендовано використовувати CIWA-Ar при здійсненні моніторингу пацієнтів із делірієм, оскільки ця шкала заснована на опитуванні пацієнта.

За наявності у пацієнта резистентних симптомів та ознак ААС рекомендовано призначення комбінованої терапії фенобарбіталом з бензодіазепіном в умовах ретельного моніторингу за станом здоров’я пацієнта. За потреби можливе підключення пацієнта до апарату штучної вентиляції легень.

Нагадуємо, що внаслідок зловживання алкоголем у період вагітності наявний ризик розвитку фетального алкогольного синдрому плода — стан, який характеризується анте- та постнатальною затримкою росту, специфічною дисморфологією обличчя, структурними і/або функціональними порушеннями з боку ЦНС, спричиненими вживанням алкоголю у період вагітності.

Список використаної літератури:

• 1. Abrahao K.P., Salinas A.G., Lovinger D.M. (2017) Alcohol and the Brain: Neuronal Molecular Targets, Synapses, and Circuits. Neuron, 96(6): 1223–1238. doi: 10.1016/j.neuron.2017.10.032.
• 2. Chang P.H., Steinberg M.B. (2001) Alcohol withdrawal. Med. Clin. North Am., 85(5): 1191–1212. doi: 10.1016/s0025-7125(05)70372-2.
• 3. Alvanzo A., Kleinschmidt K., Kmiec J.A. et al. (2020) The ASAM Clinical Practice Guideline on Alcohol Withdrawal Management. J. Addict. Med., 14(Iss. 3S): 1–72. doi: 10.1097/ADM.0000000000000668.
• 4. Kampman К., Jarvis М. (2015) American Society of Addiction Medicine (ASAM) National Practice Guideline for the Use of Medications in the Treatment of Addiction Involving Opioid Use. J. Addict. Med., 9(5): 358–367. doi: 10.1097/ADM.0000000000000166.

Джерело: www.umj.com.ua