На сьогодні основним методом лікування та профілактики геморагічних ускладнень у хворих на гемофілію залишається гемостатична замісна факторна терапія, яка реалізується шляхом застосування плазмових та рекомбінантних концентратів факторів згортання крові (ФЗК) та препаратів із шунтуючим механізмом дії [1, 2].

Профілактичне лікування кровотеч у дорослих хворих на гемофілію полягає у внутрішньовенному введенні концентратів ФЗК. Метою профілактики є переведення тяжкої форми гемофілії у середньотяжку, досягаючи мінімального рівня дефіцитного фактора >2%, а в деяких випадках — і в легку форму (>5%) [2]. Це дозволить попередити розвиток гемофільної артропатії, знизити частоту геморагічних епізодів і ризик розвитку тяжких ускладнень. Таким чином, пацієнт отримує можливість відчути свободу дій, впевненість, незалежність від захворювання, що значно покращує якість життя.

Профілактика кровотеч у хворих на гемофілію може бути первинною або вторинною. Первинна профілактика — довготривале лікування хворих із тяжкою формою гемофілії А і В, яка зазвичай починається у віці 1–2 роки до появи клінічних симптомів захворювання і триває щонайменше до закінчення росту кісток. Первинною може називатися профілактика незалежно від віку у хворих, які мають в анамнезі виключно гемартроз. Вторинна профілактика кровотеч показана пацієнтам із тяжкою формою гемофілії після появи ≥2 крововиливів у порожнину суглоба. Її проводять з метою зниження темпів розвитку артропатії [3]. Згідно з даними Всесвітньої федерації хворих на гемофілію (World Federation of Hemophilia — WFH) [2] виділяють також третинну профілактику, яку розпочинають вже після розвитку ураження суглобів, які діагностовані при фізикальному огляді та рентгенографії суглобів.

Одним із найтяжчих ускладнень замісної терапії у хворих на гемофілію є розвиток антитіл проти факторів VIII або IX, які блокують їх прокоагулянтну активність, завдяки чому вони отримали назву інгібіторів. Розвиток інгібіторних антитіл до факторів VIII і IX призводить до зростання частоти епізодів тяжких кровотеч, підвищуючи показники інвалідизації і смертності. Антитіла до фактора VIII виявляють значно частіше (10–35%), ніж до фактора ІХ (3–5%). Вони виникають переважно у дитячому віці — 3–6 років [1, 2]. З віком ймовірність виникнення інгібіторів значно знижується, проте залишається досить високою за умови лікування хворих на вимогу.

Для забезпечення гемостазу при інгібіторній формі гемофілії А та В застосовують антиінгібіторні препарати з шунтуючим механізмом дії незалежно від титру інгібітора:

• ептаког альфа активований (rFVIIa) (рівень доказовості А);
• антиінгібіторний коагуляційний комплекс ФЗК ІІ, VII, IX, X (рівень доказовості А) [1, 3].

Одночасне застосування зазначених препаратів неприпустимо через високий ризик розвитку тромботичних ускладнень (рівень доказовості Е) [3].

Ефективність застосування антиінгібіторного коагуляційного комплексу доведена результатами міжнародних рандомізованих клінічних досліджень, відповідно до яких вона становить близько 80%. Вагомою перевагою цього комплексу є його тривалий період напіврозпаду — до 8–12 год [4, 5].

Відповідно до сучасних рекомендацій, антиінгібіторний коагуляційний комплекс має призначатися пацієнтам із тяжкою формою гемофілії та високим титром інгібіторних антитіл (>5 одиниць Бетезда (БО)/мл) у постійному режимі, який має перевагу перед лікуванням за вимогою. Так, у рандомізованому мультицентровому клінічному дослідженні NCT00851721 проводили порівняльну оцінку застосування антиінгібіторного коагуляційного комплексу у профілактичному режимі та за потребою під час епізодів кровотеч [6]. Профілактичний режим застосування досліджуваного препарату у пацієнтів із інгібіторною формою гемофілії А і В статистично значущо призводив до редукції кількості епізодів кровотеч порівняно з режимом за вимогою. У дослідження було включено 36 пацієнтів, із них гемофілія А встановлена у 33 (91,7%), гемофілія В — у 3 (8,3%). Антиінгібіторний коагуляційний комплекс за потребою отримували 19, у режимі профілактики — 17 пацієнтів. Спостереження пацієнтів тривало 12 міс. Серед хворих на гемофілію А і В, яким вводили комплекс за потребою, загальна середньорічна кількість епізодів кровотеч становила 28,7 (IQR (interquartile range) 32,3), із них спонтанні кровотечі — 18,9 (IQR 32,6), спонтанні крововиливи у суглоби — 16,6 (IQR 30,9). За умови призначення препарату у профілактичному режимі загальна середньорічна частота епізодів кровотеч становила 7,9 (IQR 8,1), із них спонтанні кровотечі — 5,6 (IQR 5,1), спонтанні крововиливи у суглоби — 4,5 (IQR 5,1). Таким чином, застосування антиінгібіторного коагуляційного комплексу у хворих на інгібіторну форму гемофілії А і В зумовлювало зменшення загальної кількості річних епізодів кровотеч на 72,5% (p=0,0003), спонтанних кровотеч на 70,5% (р=0,0008), спонтанних гемартрозів на 73% (р=0,0013). За результатами цього дослідження, саме профілактичний режим застосування препарату був ефективним та безпечним щодо редукції кровотеч, в тому числі крововиливів у суглоби, попередження розвитку нових таргетних суглобів у пацієнтів із персистуючим високим титром інгібітора факторів VIII і IX [6].

Нижче наведено приклад високої ефективності застосування антиінгібіторного коагуляційного комплексу у клінічному спостереженні хворого у гематологічному відділенні Комунального підприємства «Полтавська обласна клінічна лікарня ім. М.В. Скліфосовського Полтавської обласної ради».

Клінічний випадок

Пацієнт М., 52 роки. У дитинстві встановлено діагноз «гемофілія А, спадкова недостатність ФЗК VIII, тяжка форма (рівень ФЗК VIII <1%), ускладнена гемофілічною поліартропатією ліктьових, колінних, гомілково-ступневих та лівого променево-зап’ястного суглобів». Хворий отримував лікування кріопреципітатом та замісну терапію концентратами ФЗК VIII за потребою.

У грудні 2014 р. у хворого спонтанно розвинувся гострий гем­артроз правого колінного суглоба. На 3-тю добу від початку ­крововиливу хворого госпіталізовано у гематологічне відділення Полтавської обласної клінічної лікарні зі скаргами на сильний розпираючий біль із вираженим обмеженням активних та пасивних рухів у правому колінному суглобі, збільшення останнього у розмірах, підвищення температури тіла до 37,2 °С, загальну слабкість.

При об’єктивному огляді хворий у свідомості, знаходиться у вимушеному положенні у ліжку через виражений больовий синдром. Правий колінний суглоб збільшений у розмірах, гарячий на дотик, шкіра над нам гіперемована. Загальний стан пацієнта стабільний, шкіра та видимі слизові оболонки блідо-рожеві, набряків немає. Лівий колінний суглоб, ліктьові, гомілково-ступневі та лівий променево-зап’ястний суглоби деформовані, мають місце постгем­артрозні анкілози.

У гемограмі усі показники у межах норми: еритроцити 4,93·10¹²/л, гемоглобін 143 г/л, тромбоцити 307·10⁹/л, лейкоцити 5,34·10⁹/л, еозинофіли 2%, базофіли 0%, паличкоядерні нейтрофіли 2%, сегментоядерні нейтрофіли 71%, лімфоцити 20%, моноцити 5%, швидкість осідання еритроцитів 18 мм/год. Виявлено значно подовжений час згортання за Лі — Уайтом: початок згортання через 15 хв, кінець — 25 хв. У коагулограмі виявлено подовження активованого часткового тромбопластинового часу до 67 с, за нормальних показників рівня фібриногену 3,6 г/л, протромбінового часу 9,8 с, міжнародного нормалізованого відношення 0,84. Спостерігали зниження рівня ФЗК VIII <0,4 МО/дл.

Праву нижню кінцівку іммобілізовано у припіднятому положенні та тричі прикладено лід із використанням мішка для льоду на 15 хв з інтервалом 30 хв. Розпочато замісну терапію плазмовим концентратом ФЗК VIII у дозі 1500 МО внутрішньовенно струминно через 12 год. З метою знеболення та досягнення протизапального ефекту призначено парацетамол у дозі 1000 мг кожні 4 год. Проте на 2-гу добу госпіталізації бажаного клінічного ефекту не досягнуто. Дозу концентрату фактора VIII підвищено вдвічі. Водночас до лікування додано дексаметазон у дозі 8 мг внутрішньовенно струминно, що дозволило зменшити вираженість больового синдрому. Проте явища гострого гемартрозу у пацієнта зберігалися протягом декількох тижнів. Саме тоді вперше діагностовано наявність інгібітора до ФЗК VIII, активність якого виявилася високою і становила 47,1 БО/мл. Геморагічні епізоди, в основному гемартрози, відмічали у хворого до 5–6 разів на рік, кожен епізод потребував госпіталізації, введення високих доз концентратів фактора VIII у комбінації з глюкокортикостероїдами.

Через 2 роки, у липні 2016 р., під час чергового лікування гост­рого гемартрозу лівого ліктьового суглоба хворому вперше призначено антиінгібіторний антикоагулянтний комплекс ФЗК ІІ, VII, IX, X у дозі 6500 МО (70 МО/кг) внутрішньовенно струминно через 12 год протягом 3 днів. Клінічний ефект, а саме значне зменшення вираженості больового синдрому, нормалізація розмірів суглоба та відновлення активних та пасивних рухів у об’ємі, що відповідав такому до крововиливу, відмічали вже наступного дня після введення препарату.

У подальшому, в період 2016–2019 рр., хворий отримував терапію антиінгібіторним антикоагулянтним комплексом за вимогою. Впродовж зазначеного періоду у пацієнта спостерігали спонтанні геморагічні епізоди у вигляді гемартрозів 3–4 рази на рік. Застосування препарату приводило до швидкого усунення клінічних проя^­вів крововиливів у таргетні суглоби.

У грудні 2019 р. при контрольному дослідженні крові зберігалася висока активність інгібітора фактора VIII 23 БО/мл. Хворому надано чіткі рекомендації щодо профілактичного застосування антиінгібіторного коагуляційного комплексу ФЗК ІІ, VII, IX, X у дозі 80 МО/кг 3 рази на тиждень. Це дозволило попередити розвиток геморагічних епізодів.

За підтримки ТОВ «Такеда Україна»

VV-MEDMAT-43973

Список використаної літератури/References:

• 1. Giangrande P.L.F., Hermans C., O’Mahony B. et al. (2018) European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet. J. Rare Dis., 13: 66. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0800-z
• 2. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. (2020) WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd ed. Haemophilia, 26 (Suppl. 6): 1–158. doi: 10.1111/hae.14046
• 3. Vydyborets S.V., Derpak Yu.Yu., Popovich Yu.Yu. (2018) Hemophilia. Family medicine, 6(80): 61–66. (In Ukr.).
• 4. Stasyshyn O.V. (2021) Individualized approach to factor therapy of hemophilia: possibilities of modern technologies. Ukr. Med. J., 1(141): 1. DOI: 10.32471/umj.1680-3051.141.197253 (In Ukr.).
• 5. Franchini M., Coppola A., Tagliaferri A. et al. (2013) FEIBA versus NovoSeven in Hemophilia Patients with Inhibitors. Semin. Thromb. Hemost., 39: 772–778. DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0033-1354425
• 6. Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O. et al. (2014) Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia, 20: 65–72. DOI: 10.1111/hae.12246

Джерело: www.umj.com.ua