Існує консенсусна думка, що вищі мозкові функції, а отже, поведінка, контролюється динамічними зв’язками у синапсах, що підтверджують психофармакологічні дослідження, проведені за останні десятиріччя. Вочевидь, більшість психотропних препаратів впливають на настрій та поведінку внаслідок дії на функціонування хімічних речовин — нейротрансмітерів у синапсах. Передбачається, що цей механізм полягає в основу поведінкових реакцій під дією активних інгредієнтів марихуани — канабіноїдів.

Група дослідників на чолі із Данієлем Хіменезом-Бласко (Daniel Jimenez Blasco), Саламанський університет, Іспанія, визначили ще один механізм дії одного з основних канабіноїдів — тетрагідроканабінолу (ТГК), в основі якого лежить метаболізм молекул лактату у нейрогліальних клітинах — астроцитах. З огляду на це відкриття можна стверджувати, що поведінка становить собою складний рефлекторний механізм.

Роль лактату у метаболізмі мозку добре вивчена. Органели-мітохондрії є основною субклітинною ділянкою для виробництва молекул аденозинтрифосфату (АТФ). При цьому енергетичні молекули АТФ генеруються у цитоплазмі шляхом гліколізу. Подіб­ним чином продукується лактат із молекулою пірувату. Мітохондрії, у свою чергу, переробляють піруват шляхом двох каскадів біохімічних реакцій: циклу трикарбонових кислот (ЦТК) та окисного фосфорилювання (OXPHOS). OXPHOS споживає кисень з метою вироблення більшої кількості АТФ, а молекули — активні форми кисню (АФК) — утворюються як побічні продукти.

Відповідно, продукування АТФ та АФК залежить від фізіологічних умов. Наприклад, астроцити стало продукують АФК шляхом гліколізу із вивільненням лактату, який використовується нейронами як джерела енергії (рис. 1а). Водночас нейрони активно використовують лактат з астроцитів, який перетворюють у піруват із подальшим включенням до ЦТК та OXPHOS. Імовірність порушення налагодженого метаболічного зв’язку між астроцитами та нейронами ТГК випливає із спостереження, що білки канабіноїдного рецептора наявні не лише на мембранах нейронів, а й на мембранах мітохондрій, частково — в астроцитах.

Крім того, експериментальне дослідження на мишах демонструє, що вплив ТГК на mtCB1 призводить до активації останнього, викликаючи зниження споживання кисню — незаперечну ознаку пригнічення клітинного метаболізму. Автори підтвердили це спостереження і довели, що активація mtCB1 ТГК в астроцитах порушує активність білкового комплексу — CI — першого компонента ланцюга OXPHOS. Зокрема, активація mtCB1 запобігає фосфорилюванню субодиниці CI — NDUFS4, яка сприяє утворенню АФК.

АФК, що утворюються у мітохондріях астроцитів, передають зворотні сигнали до цитоплазми клітини та стимулюють гліколіз із виробленням лактату. Відповідно до таких спостережень, вчені дійшли висновку, що стимуляція mtCB1 ТГК знижує вироблення лактату в астроцитах за рахунок зменшення продукування АФК (рис. 2b).

Рисунок. Механізм порушення метаболічного балансу

MCT2 — монокарбоксилатний транспортер-2; mtCB1 — мітохондріальний канабіноїдний рецептор 1-го типу; CI — мітохондріальний комплекс I. Клітинний енергетичний метаболізм у мітохондріях запускає каскад хімічних реакцій — окисне фосфорилювання, компонентом якого є CI. Його активність приводить до утворення АФК. Останні, у свою чергу, стимулюють утворення молекул пірувату та лактату у процесі гліколізу. Піруват метаболізується у мітохондріях під час ЦТК, наступним етапом якого є окисне фосфорилювання. Лактат, як правило, транспортується білком MCT2 до нейронів, де використовується для продукування енергії, забезпечуючи нормальне функціонування нейронів та ланцюгів, які лежать в основі соціальної поведінки. Хіменез-Бласко повідомив, що ТГК зв’язується на мітохондріальних мембранах в астроцитах зі своїм рецептором mtCB1, який порушує активність CI, що призводить до пригнічення цього метаболічного шляху, і, таким чином, зменшує кількість лактату, який транспортується до нейронів. Це викликає розвиток окисного та біоенергетичного стресів у нейронах, а також їх загибель і внаслідок цього — зумовлює соціальну ізоляцію гризунів

Наступні кроки дослідників довели, що ТГК-опосередковане зниження вироблення лактату астроцитами негативно впливає на нейрони. Автори дослідження вирощували нейрони in vitro разом із астроцитами, які попередньо оброблялися ТГК. У нейро­нах відбувалося зниження електричного потенціалу та підвищення мітохондріальних АФК порівняно із контрольною групою, що свідчить про розвиток біоенергетичного та окисного стресів. Усі ці негативні ефекти, отримані як in vitro, так і in vivo, є зворотними за умови надходження лактату до нейронів. Зокрема, гризуни інтервенційної групи демонстрували поведінкову девіацію у вигляді соціальної ізоляції (тварини більше часу проводили відокремлено від своїх родичів з контрольної групи).

Зібрані разом спостереження Хіменеза-Бласко та його колег підкреслюють необхідність і важливість глибшого вивчення складного механізму регулювання поведінки. Той факт, що опосередкований лактатом метаболічний зв’язок між нейронами та астроцитами модулює певну соціальну поведінку експериментальних тварин, відображає результати попередніх досліджень, в ході яких доведено, що транспортування лактату з астроцитів до нейронів є необхідним для синаптичної пластичності (змін сили зв’язків між нейронами) та консолідації пам’яті. Зростаючий обсяг робіт з цієї теми свідчить про те, що астроцити є ключовими медіаторами вищих мозкових функцій.

• Magistretti P. (2020) How lactate links cannabis to social behavior (https://www.nature.com/articles/d41586-020-01975-5).

Катерина Приходько-Дибська

Джерело: https://www.umj.com.ua/