Актуальність

Функціональна печія (ФП) характеризується ретростернальним печінням, подібним до гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), але без наявних доказів аномального впливу кислоти на стравохід, рухових порушень стравоходу або патології слизової оболонки стравоходу (ерозивний езофагіт, стравохід Барретта або еозинофільний езофагіт). Навпаки, незважаючи на ідентичну клінічну картину, діагностика неерозивної рефлюксної хвороби (НЕРХ) вимагає наявності аномального впливу кислоти на стравохід під час амбулаторного моніторингу. Поширеність ФП у популяції важко визначити, але щонайменше 21–39% пацієнтів із печією, яка є рефрактерною до інгібіторів протонної помпи (ІПП), відповідають критеріям ФП. Важливо, що кислотосупресивна терапія зазвичай неефективна, і слід уникати антирефлюксної хірургії або інших інвазивних антирефлюксних методів лікування. Це передусім пов’язано з тим, що при зазначеній патології кислота не викликає ФП, як це продемонстровано в дослідженнях щодо кислотної перфузії при порівнянні пацієнтів із ФП та НЕРХ.

Наявні дані щодо успіху дослідження стравоходу з метою диференціювання ФП від рефрактерної рефлюксної хвороби. Так, дослідження аферентних нервів на слизовій оболонці стравоходу продемонстрували, що у хворих на ФП локалізація нервів глибша, на противагу до пацієнтів із НЕРХ, у яких спостерігається поверхнева локалізація, яка підтримує ноцицептивний патофізіологічний механізм ФП, подібний до інших функціональних розладів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Крім того, деякі дослідження продемонстрували аналогічний ступінь вісцеральної гіперчутливості у стравоході та прямій кишці, у пацієнтів із ФП, що підтверджує інформацію стосовно підвищеної чутливості до вісцеральних стимулів у цих пацієнтів. Також у пацієнтів із ФП наявна висока ймовірність виникнення тривожності та інших афективних порушень. Ці етіологічні фактори свідчать про те, що ФП є окремою нозологією, яка вимагає мультимодального лікування, що відрізняється від терапії пацієнтів із ГЕРХ.

Цей експертний документ висвітлює клінічну картину, сучасну діагностику та менеджмент пацієнтів із ФП.

Клінічна картина

У багатьох пацієнтів із симптомами ГЕРХ, рефрактерними до терапії ІПП, насправді може бути функціональний розлад, включно з ФП. Печія визначається як відчуття печіння з болем або дискомфортом, що починається з епігастрію та іррадіює за грудину. Хоча пацієнти можуть використовувати різні терміни для характеристики симптомів ГЕРХ, включаючи: рефлюкс, печію, регургітацію, біль та дискомфорт у грудях, тяжкість, печіння в горлі та ротовій порожнині, печіння в епігастрії, відрижка кислим та гіркий смак у роті, їх зв’язок із ГЕРХ необхідно підтвердити, зібравши детальний анамнез захворювання. Клінічна картина ФП подібна на печію при ГЕРХ, але діагноз ФП зазвичай встановлюється лише у пацієнтів зі стійкими симптомами печії, як правило, без поліпшення (або навіть погіршення) під час терапії ІПП. Діагностичні критерії НЕРХ, гіперчутливості до рефлюксу (печія, викликана фізіологічними рефлюкс-епізодами) та ФП були переглянуті Римськими критеріями IV, що зумовило більш жорсткі діагностичні критерії та меншу плутанину між істинною ГЕРХ/НЕРХ та ФП.

Клінічна характеристика печії, отримана у кабінеті лікаря первинної ланки/гастроентеролога або при заповненні анкети — опитувальника симптомів, має низьку чутливість і специфічність порівняно з об’єктивними доказами рефлюксу при дослідженні або зменшенні вираженості симптомів при терапії ІПП. Крім того, Монреальські критерії, пов’язані з печією, включають не лише істинну ГЕРХ, але й функціональні порушення стравоходу, такі як гіперчутливість до рефлюксу, ФП, а також різний ступінь збігів між ГЕРХ та функціональними порушеннями стравоходу. Ці збіги можуть бути причиною 40% невдалої терапії ІПП у пацієнтів із печією. Так, у одному перспективному дослідженні за участю 366 пацієнтів із рефрактерною печією, у 99 (27%) відзначали ФП на основі негативного дослідження стравоходу, включаючи рН-моніторинг, у 23 (6%) — стравохідні розлади, що не відносять до ГЕРХ, а у 7 (2%) — порушення моторики стравоходу.

Відсутність або часткове полегшення симптомів, незважаючи на оптимальну терапію, є важливою відправною точкою для розгляду діагнозу ФП. Вплив симптомів печії на якість життя слід враховувати для прийняття клінічних рішень та ступеня інвазивного дослідження, необхідного для оцінки та менеджменту пацієнтів. Мета інвазивного дослідження — встановити точний діагноз для забезпечення індивідуального менеджменту пацієнтів, які мають порушення з боку стравоходу. При ФП це передбачає не просто призначення нейромодуляторів, але, можливо, і припинення неефективних терапевтичних підходів, таких як кислотосупресивна терапія. Таким чином, ФП слід враховувати лише у пацієнтів з наявними симптомами печії принаймні 2 рази на тиждень протягом попередніх 3 міс, незважаючи на подвійну дозу ІПП. Також слід враховувати наявність паралельних функціональних та соматичних розладів з боку ШКТ. Функціональна диспепсія та синдром подразненого кишечнику часто асоціюються з ФП і негативно впливають на терапію.

Діагностика

Ендоскопія показана пацієнтам із печією, які не реагують на адекватну емпіричну терапію ІПП, щоб виключити інші захворювання стравоходу чи шлунка, включаючи структурні порушення, такі як стриктури, еозинофільний езофагіт, медикаментозний езофагіт, стравохід Барретта і неоплазію. Поширеність ерозивного езофагіту становить <10% у пацієнтів, рефрактерних до терапії ІПП; його наявність свідчить про погано контрольований стійкий кислотний рефлюкс або справжню стійку ГЕРХ, згідно з Римськими критеріями IV. Хоча поширеність еозинофільного езофагіту не перевищує 8% у пацієнтів із рефрактерною печією, його слід виключити шляхом адекватного відбору біопсії для відповідності поточному визначенню ФП.

Оскільки у більшості пацієнтів із рефрактерною печією, що не реагує на ІПП, виявляють нормальні результати ендоскопії та біопсії стравоходу, наявна доцільність проведення амбулаторного моніторингу рефлюксу для оцінки ГЕРХ. Відповідно до визначення, не має бути зв’язку між рефлюксом та симптомами при ФП. Згідно з останніми твердженнями консенсусу, пацієнтів без попередніх доказів патологічного ГЕРХ (тобто значного пептичного езофагіту, стравоходу Барретта або позитивного дослідження рН) слід досліджувати за допомогою моніторингу рН самостійно чи з антисекреторними препаратами для документального підтвердження рівня вихідного рефлюксу. Манометрія високої роздільної здатності зазвичай виконується для локалізації проксимальної межі нижнього сфінктеру стравоходу для розміщення pH катетерів та імпедансометрії; їх слід оцінювати на наявність основних порушень моторики стравоходу, що може бути пов’язано з перцептивними симптомами стравоходу, в тому числі печією та болем у грудях. Також повідомляється, що поширеність печії досягає 35% при ахалазії. Наявність незначного рухового розладу, такого як неефективна моторика стравоходу, не виключає діагнозу ФП, за умови виключення рефлюксного захворювання.

Найбільш релевантним і надійним параметром моніторингу амбулаторного рефлюксу є відсотковий показник часу рН <4 в дистальному відділі стравоходу, який називають часом впливу кислоти (ЧВК). ЧВК відповідає нормі при значенні <4% і ненормальним >6%. Порушений ЧВК відзначався у 26,3–72% пацієнтів із рефрактерною печією. Подовження часу запису до 48 або 96 год за допомогою бездротової системи моніторингу рН підвищує імовірність виявлення рефлюксу.

Додавання імпедансометрії до моніторингу pH є доцільним для характеристики епізодів рефлюксу, оскільки дозволяє виявити слабокислі епізоди рефлюксу, тим самим підвищуючи ймовірність тимчасової кореляції між симптомами та епізодами рефлюксу. Загалом, дослідження, проведені за допомогою 24-годинного імпеданс-рН-моніторингу, повідомляють, що у 21–40% пацієнтів із рефрактерними симптомами рефлюксу наявна ФП.

Як спостереження за рівнем рН, так і імпеданс-pH-моніторинг, забезпечують аналіз часової залежності між рефлюксом та наявними симптомами. У пацієнтів із нормальним ЧВК застосовують індекс симптомів (ІС) та ймовірність асоціації симптомів (ЙАС) для розмежування ФП та гіперчутливості до рефлюксу. Ці показники відображають виникнення симптомів (тобто активацію маркера події пацієнтом) та події рефлюксу протягом того ж 2-хвилинного періоду. ІС — простий параметр, який визначає частку симптомів, пов’язаних із рефлюксом (вважається позитивним при значенні >50%). ЙАС використовує статистичну формулу, точний тест Фішера, яка визначає імовірність того, що спостережувана часова залежність між симптомами та рефлюксом не відбулася випадково (вважається позитивним при значенні ≥95%). Два індекси є взаємодоповнювальними, але ні ІС, ні ЙАС не є на 100% надійними, і деякі автори заперечують їх актуальність залежно від частоти появи симптомів. ФП може бути достовірно діагностовано у пацієнта з рефрактерною печією, нормальною ендоскопією, ЧВК та негативними ІС та ЙАС. Гіперчутливість до рефлюксу може бути встановлена, якщо ІС та ЙАС є позитивними, але наразі немає єдиної думки стосовно того, що саме необхідно врахувати, якщо існує відмінність між ІС та ЙАС. Аналіз симптомів рефлюксу тісно пов’язаний із належним виконанням процедури моніторингу та ретельними протоколами аналізу, включаючи ретельний підбір симптомів. Пацієнтів необхідно проінструктувати, як використовувати маркер події та точно запов­нити щоденник симптомів.

Пацієнтам із перевіреною ГЕРХ (що підтверджується поперед­нім рефлюкс-езофагітом, стравоходом Барретта чи ненормальним моніторингом рН) і стійкими симптомами, слід виконувати імпеданс-рН-моніторинг та призначати подвійну терапію ІПП, що дозволяє виявити слабокислі події рефлюксу. Загалом імпеданс-рН-моніторинг може встановити зв’язок між симптомами захворювання та кислотним або слабокислим рефлюксом у 10 та 30–40% пацієнтів відповідно, тоді як негативні дослідження виявляють у 50–60% пацієнтів. Зауважимо, що у деяких пацієнтів можливий збіг між ГЕРХ та ФП. У пацієнтів з аномальним початковим показником ЧВК слід проводити моніторинг рефлюксу паралельно з терапією ІПП за допомогою імпеданс-рН-моніторингу. Діагноз ФП, що комбінується з ГЕРХ, встановлюється, якщо показник ЧВК є нормальним, а ІС та ЙАС є негативними як для кислотного, так і для слабокислого рефлюксу, відповідно до Римських критеріїв IV. Оскільки ця концепція подібності ГЕРХ та функціональних порушень нещодавно була введена, про клінічні та психологічні особливості цих пацієнтів мало що відомо.

Додаткові показники можуть бути доцільними у разі, коли результати амбулаторного моніторингу рефлюксу є непереконливими, наприклад, якщо ЧВК становить 4–6% або якщо існують відмінності між ІС та ЙАС. Середній нічний базовий імпеданс (СНБІ), виміряний за допомогою імпедансометрії, пов’язаний із пошкодженням слизової оболонки. Деякі дослідження припускають, що низький рівень СНБІ (<2292 Ом), який функціонує як сурогатний маркер зміненої цілісності слизової оболонки через рефлюкс, може допомогти диференціювати пацієнтів із симптомами, пов’язаними із рефлюксом, від пацієнтів із ФП.

Лікування

Хоча ФП не має тривалих патологічних наслідків, її вплив на якість життя пацієнта може бути істотним і обмежувати його якість життя.

Мета лікування ФП:

• поліпшення симптомів і оптимально — їх усунення;
• запобігання рецидиву симптомів;
• поліпшення якості життя пацієнта.

Основні терапевтичні методи (таблиця) для досягнення мети лікування включають модифікацію способу життя, фармакотерапію нейромодуляторами, альтернативні й додаткові медичні втручання та психологічну підтримку.

Таблиця. Терапевтичні методи лікування пацієнтів із ФП

Модифікація способу життя

Наявні обмежені докази того, що поліпшення якості сну в нічний час може позитивно вплинути на ФП, оскільки збільшення кількості та вираженості стресових чинників, включаючи гучний шум і недосипання, може посилити чутливість стравохідних симптомів. Крім того, пацієнти, які повідомляють про передбачуване та повторюване виникнення симптомів печії при вживанні певних харчових продуктів або фізичних навантаженнях, можуть уникати цих продуктів, щоб не провокувати симптоми. Однак немає переконливих доказів того, що подальша модифікація способу життя має переваги в терапії при ФП, на відміну від ГЕРХ.

Фармакотерапія

Антирефлюксні препарати, зокрема ІПП, не відіграють терапевтичної ролі при ФП, якщо тільки немає перекриття між ФП та ГЕРХ. У разі, якщо наявне таке перекриття при проведенні ендо­скопії та/чи амбулаторному моніторингу рефлюксу, можливе призначення ІПП з метою підтримувальної терапії на початку лікування пацієнтів із ФП. Якщо відсутні переконливі докази щодо ГЕРХ, відміна ІПП є доцільною. Винятком є блокатори Н₂‑рецепторів, які можуть мати позитивний вплив на больовий синдром при ФП.

Призначення нейромодуляторів доцільне при лікуванні функціональних порушень стравоходу, спираючись на досвід терапії некардіального болю в грудях. До найпоширеніших нейромодуляторів належать: ТЦА, СІЗЗС, модулятори серотоніну (агоністи та антагоністи) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС).

Кілька нейромодуляторів вивчали у дослідженнях ФП. Так, у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти з ФП та підвищеною чутливістю до рефлюксу були рандомізовані на дві групи: у 1-й групі отримували плацебо, у 2-й — іміпрамін (25 мг щодня протягом 8 тиж). Хоча не було різниці у зменшенні вираженості проявів печії між іміпраміном та плацебо, серед пацієнтів, які приймали іміпрамін, виявлено помітне поліпшення якості життя за допомогою протокольного аналізу (p=0,045). Флуоксетин — єдиний представник СІЗЗС, вивчений при ФП. Особи, які отримували флуоксетин, продемонстрували значно краще поліпшення пропорції вільних днів від печії (медіана — 35,7 дня), порівняно з тими, які отримували подвійну дозу ІПП (медіана — 7,14 дня; р<0,001) та плацебо (медіана — 7,14 дня; р<0,001). Ефективність застосування флуоксетину спостерігалася лише у пацієнтів із нормальним рівнем pH.

В іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вивчалася ефективність застосування тагасероду (доза — 6 мг 2 рази на добу) у пацієнтів із ФП проти групи плацебо протягом 14 днів. У результаті продемонстровано, що особи, які отримували тагасерод, переносили вищий тиск повітряної кулі (р=0,04) та максимальний натяг стінки (р=0,004), регургітації (р=0,048) та дистрес-регургітації (р=0,039) порівняно із групою плацебо.

Виявлено, що ранітидин у дозі 150 мг щодня усуває біль, зменшуючи чутливість хеморецепторів до перфузії стравохідної кислоти при ФП. Однак деякі торгові назви цього препарату зараз підлягають відкликанню Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (U.S. Food and Drug Administration) у зв’язку з високим вмістом агентів, які можуть мати канцерогенний вплив на організм. Мелатонін, який також має знеболювальну дію при симптомах з боку ШКТ, продемонстрував свою ефективність при різних функціональних больових синдромах. В одному дослідженні вивчали ефективність застосування мелатоніну (6 мг) серед пацієнтів із ФП. Результати продемонстрували, що пацієнти групи мелатоніну мали значне поліпшення якості життя, порівняно з нортриптиліном (25 мг) (р=0,0015) та плацебо (р<0,0001), які приймали перед сном протягом 3 міс.

Незважаючи на обмежену кількість досліджень, що оцінюють ефективність застосування нейромодуляторів при ФП, ці медикаменти мають терапевтичну доцільність, особливо як терапія першої лінії. При застосуванні ТЦА необхідно дотримуватися підходу «низький і повільний», коли спочатку застосовується найнижча доза ТЦА, з подальшим щотижневим підвищенням її до 50–75 мг/добу. Ці лікарські засоби зазвичай вводять перед сном у зв’язку з такими побічними явищами, як сонливість.

Альтернативні та додаткові медичні втручання

На сьогодні не існує досліджень, які б оцінювали роль різних альтернативних методів лікування при ФП. Однак в одному невеликому вибірковому дослідженні 30 пацієнтам із печією, які не змогли отримати стандартної дози ІПП та були рандомізовані на голкотерапію та подвійну дозу ІПП, 10 сеансів голкотерапії протягом 4 тиж забезпечили значне зменшення середньої тривалості денної, нічної печії та кислотної регургітації, порівняно із групою пацієнтів, які отримували подвійну дозу ІПП. Середній загальний показник здоров’я значно покращився лише серед пацієнтів, у яких застосовували голкорефлексотерапію.

Психологічне втручання

Наявні дані лише про оцінку впливу гіпнотерапії серед пацієнтів з ФП. У дуже невеликому дослідженні, яке включало пацієнтів із ФП, щотижневі сеанси гіпнотерапії переносилися дуже добре та зі значним поліпшенням симптомів печії, вісцеральної тривоги, якості життя та з тенденцією до покращення стану.

Антирефлюксна хірургія або ендоскопічне лікування

У пацієнтів із ФП слід уникати як антирефлюксної операції, так і ендоскопічного лікування ГЕРХ. Показано, що нормальна перед­операційна дія кислоти на стравохід є фактором ризику поганого результату після хірургічної фундоплікації.

Прогноз

Подібно до інших функціональних порушень ШКТ ФП не спричиняє потенційних довготривалих ускладнень, але пов’язана зі зниженою якістю життя. Оскільки може бути перекриття між справжньою ГЕРХ та ФП, а також 24-годинне амбулаторне дослідження рефлюксу може пропускати патологічний вплив кислоти на стравохід внаслідок щоденних змін, потенційно можуть бути виявлені тривалі ускладнення ГЕРХ у пацієнтів із діагностованою ФП. Однак, як передбачається, це буде рідкістю, і більшість пацієнтів з ФП матимуть загрозу саме якості життя, а не з боку органічних ускладнень.

• Fass R., Zerbib F., Gyawali P.C. et al. (2020) AGA Clinical Practice Update on Functional Heartburn: Expert Review. Gastroenterology, Feb. 1 (https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.01.034).

Анна Хиць